Charakterystyka farmakokinetyczna fumaranu dimetylu

Fumaran dimetylu (DMF), substancja czynna preparatu JAXTERAN, podlega złożonym procesom farmakokinetycznym po podaniu doustnym. Lek przechodzi szybką przedukładową hydrolizę za pośrednictwem esteraz, przekształcając się w aktywny metabolit – fumaran monometylu. Ze względu na ten szybki metabolizm, sam fumaran dimetylu nie występuje w osoczu w mierzalnych stężeniach, dlatego analizy farmakokinetyczne odnoszą się do stężeń fumaranu monometylu w osoczu. Dane farmakokinetyczne uzyskano zarówno od pacjentów ze stwardnieniem rozsianym, jak i od zdrowych ochotników.¹

Wchłanianie leku

Wchłanianie fumaranu dimetylu charakteryzuje się następującymi parametrami:

• Czas osiągnięcia maksymalnego stężenia (Tmax) fumaranu monometylu wynosi 2-2,5 godziny
• Wchłanianie rozpoczyna się po opuszczeniu żołądka przez minitabletki powlekane dojelitową powłoczką ochronną (zwykle po niecałej godzinie)
• Po podaniu dawki 240 mg dwa razy na dobę z posiłkiem, mediana maksymalnego stężenia (Cmax) wynosi 1,72 mg/L
• Całkowita ekspozycja (AUC) wynosi 8,02 mg.h/L u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym

²

W zakresie badanych dawek (120-360 mg) obserwowano proporcjonalny wzrost parametrów Cmax i AUC w zależności od dawki. Przy schemacie dawkowania trzy razy na dobę (dwie dawki po 240 mg podawane co 4 godziny) zaobserwowano minimalną akumulację leku, skutkującą zwiększeniem mediany Cmax o 12% w porównaniu ze schematem dawkowania dwa razy na dobę (1,93 mg/L vs 1,72 mg/L), bez wpływu na profil bezpieczeństwa.³

Istotne jest, że pokarm nie wpływa w klinicznie znaczący sposób na ekspozycję na fumaran dimetylu. Niemniej jednak zaleca się przyjmowanie leku z posiłkiem, ponieważ poprawia to tolerancję w odniesieniu do działań niepożądanych, takich jak nagłe zaczerwienienie skóry i dolegliwości żołądkowo-jelitowe.⁴

Dystrybucja w organizmie

Pozorna objętość dystrybucji po doustnym podaniu 240 mg fumaranu dimetylu mieści się w zakresie 60-90 L. Fumaran monometylu wiąże się z białkami osocza w stopniu umiarkowanym, wynoszącym 27-40%.⁵

Metabolizm fumaranu dimetylu

Metabolizm fumaranu dimetylu jest rozbudowany i charakteryzuje się kilkoma etapami:

1. Wstępny metabolizm odbywa się za pośrednictwem esteraz obecnych w przewodzie pokarmowym, krwi i tkankach
2. Powstały fumaran monometylu przedostaje się do krążenia układowego
3. Dalszy metabolizm przebiega za pośrednictwem cyklu kwasów trikarboksylowych, bez udziału układu cytochromu P450 (CYP)

⁶

W badaniu z użyciem fumaranu dimetylu znakowanego izotopem węgla C¹⁴ zidentyfikowano główne metabolity:

• Glukoza – jako główny metabolit w osoczu
• Inne krążące metabolity: kwas fumarowy, kwas cytrynowy i fumaran monometylu

Kwas fumarowy, jako produkt tego szlaku metabolicznego, jest dalej metabolizowany w cyklu kwasów trikarboksylowych, a główną drogą jego eliminacji jest wydychanie w postaci dwutlenku węgla (CO₂).⁷

Eliminacja leku

Eliminacja fumaranu dimetylu odbywa się kilkoma drogami:

• Wydychanie CO₂ – główna droga, odpowiadająca za 60% eliminacji dawki
• Wydalanie z moczem – wtórna droga, odpowiadająca za 15,5% dawki
• Wydalanie z kałem – wtórna droga, odpowiadająca za 0,9% dawki

⁸

Okres półtrwania fumaranu monometylu w fazie eliminacji jest krótki i wynosi około 1 godziny. Po 24 godzinach u większości pacjentów nie stwierdza się już pozostałości fumaranu monometylu w organizmie. Przy wielokrotnym podawaniu fumaranu dimetylu nie dochodzi do akumulacji leku macierzystego ani fumaranu monometylu.⁹

Liniowość farmakokinetyki

Ekspozycja na fumaran dimetylu zwiększa się w sposób w przybliżeniu proporcjonalny do dawki, zarówno przy podawaniu pojedynczych, jak i wielokrotnych dawek w badanym zakresie od 120 mg do 360 mg.¹⁰

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Wpływ masy ciała, płci i wieku

Na podstawie analizy wariancji (ANOVA) ustalono, że masa ciała stanowi główną zmienną wpływającą na ekspozycję na lek (wyrażoną jako Cmax i AUC) u pacjentów z rzutowo-remisyjną postacią stwardnienia rozsianego (RRMS). Co istotne, czynnik ten nie miał wpływu na oceniane w badaniach klinicznych parametry bezpieczeństwa i skuteczności.¹¹

Płeć i wiek nie miały klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę fumaranu dimetylu. Należy odnotować, że nie przeprowadzono badań farmakokinetycznych u pacjentów w wieku 65 lat i starszych.¹²

Dzieci i młodzież

Przeprowadzono ocenę farmakokinetyki fumaranu dimetylu w dawce 240 mg podawanej dwa razy na dobę w niewielkim, otwartym, niekontrolowanym badaniu z udziałem pacjentów w wieku 13-17 lat (n=21) z rzutowo-remisyjną postacią stwardnienia rozsianego. Wykazano, że profil farmakokinetyczny leku w tej grupie młodzieży był zbliżony do wcześniej obserwowanego u pacjentów dorosłych, z następującymi parametrami:

• Cmax: 2,00±1,29 mg/L
• AUC₀₋₁₂h: 3,62±1,16 h.mg/L (co odpowiada całkowitemu dobowemu AUC wynoszącemu 7,24 h.mg/L)

¹³

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Z uwagi na fakt, że wydalanie przez nerki stanowi wtórną drogę eliminacji fumaranu dimetylu, odpowiadającą za usunięcie mniej niż 16% podanej dawki, nie przeprowadzono oceny farmakokinetyki u osób z zaburzeniami czynności nerek.¹⁴

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Ponieważ fumaran dimetylu i fumaran monometylu są metabolizowane przez esterazy, bez udziału układu cytochromu P450 (CYP), nie przeprowadzono oceny farmakokinetyki u osób z zaburzeniami czynności wątroby.¹⁵