Specjalne ostrzeżenia
JAXTERAN

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania fumaranu dimetylu (JAXTERAN)

Stosowanie fumaranu dimetylu wymaga ścisłego przestrzegania specjalnych ostrzeżeń i środków ostrożności w celu zapewnienia bezpieczeństwa pacjentów. Szczegółowe zalecenia dotyczą monitorowania parametrów laboratoryjnych oraz obserwacji klinicznej pod kątem potencjalnych działań niepożądanych.¹

Monitorowanie parametrów laboratoryjnych

Regularne badania laboratoryjne stanowią kluczowy element nadzoru podczas terapii fumaranem dimetylu i obejmują:²

Kontrola czynności nerek

U pacjentów leczonych fumaranem dimetylu obserwowano zmiany w parametrach funkcji nerek, których znaczenie kliniczne nie zostało jednoznacznie określone. Zalecany schemat monitorowania obejmuje:³

• Ocenę parametrów nerkowych przed rozpoczęciem leczenia (badanie wyjściowe)
• Kontrolę po 3 miesiącach od rozpoczęcia terapii
• Kontrolę po 6 miesiącach od rozpoczęcia terapii
• Następnie monitorowanie co 6-12 miesięcy
• Dodatkowe oceny zgodnie ze wskazaniami klinicznymi

Badania powinny obejmować oznaczenie stężenia kreatyniny i azotu mocznikowego we krwi oraz ogólne badanie moczu.⁴

Monitorowanie funkcji wątroby

Fumaran dimetylu może powodować polekowe uszkodzenie wątroby, objawiające się:⁵

• Podwyższeniem stężenia enzymów wątrobowych (≥3-krotnie powyżej górnej granicy normy – GGN)
• Wzrostem stężenia bilirubiny całkowitej (≥2-krotnie powyżej GGN)

Zaburzenia te mogą wystąpić bezpośrednio po rozpoczęciu leczenia, po kilku tygodniach lub nawet po dłuższym okresie stosowania leku. Obserwacje kliniczne wskazują, że po przerwaniu leczenia dochodzi zwykle do ustąpienia działań niepożądanych.⁶

Zaleca się przeprowadzenie badania aktywności aminotransferaz (AlAT, AspAT) oraz stężenia bilirubiny całkowitej:⁷

• Przed rozpoczęciem leczenia
• W trakcie terapii, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi

Monitorowanie hematologiczne

Szczególnie ważne w trakcie leczenia fumaranem dimetylu jest monitorowanie parametrów hematologicznych, ze względu na możliwość wystąpienia limfopenii.⁸

Wymagane badania obejmują:⁹

• Pełną morfologię krwi z oznaczeniem liczby limfocytów bezpośrednio przed rozpoczęciem leczenia
• Kontrolę pełnej morfologii z oznaczeniem liczby limfocytów co 3 miesiące po rozpoczęciu leczenia

Fumaran dimetylu nie był badany u pacjentów z wcześniej występującą małą liczbą limfocytów, dlatego w tej grupie pacjentów lek należy stosować z zachowaniem szczególnej ostrożności.¹⁰

Przeciwwskazania hematologiczne

Leczenia fumaranem dimetylu nie należy rozpoczynać u pacjentów z ciężką limfopenią (liczba limfocytów <0,5 × 10⁹/L).<sup data-drug="JAXTERAN" data-section="Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania" title="Leczenia fumaranem dimetylu nie należy rozpoczynać u pacjentów z ciężką limfopenią (liczbą limfocytów 11

Postępowanie w przypadku limfopenii

Ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML) u pacjentów z limfopenią, zaleca się następujące postępowanie:¹²

Liczbę limfocytów należy monitorować do czasu ich powrotu do prawidłowych wartości. W przypadku normalizacji liczby limfocytów i braku innych dostępnych metod leczenia, decyzja o ponownym wdrożeniu leczenia fumaranem dimetylu powinna opierać się na wnikliwej ocenie klinicznej.¹³

Badania obrazowe MRI

Przed rozpoczęciem leczenia fumaranem dimetylu zaleca się wykonanie wyjściowego badania MRI mózgu:¹⁴

• Badanie powinno być wykonane w okresie do 3 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia
• Wynik badania służy jako punkt odniesienia do celów porównawczych
• Należy rozważyć potrzebę wykonania kolejnych badań MRI zgodnie z lokalnymi wytycznymi
• Ściślejsze monitorowanie za pomocą MRI powinno być prowadzone u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem PML
• W przypadku klinicznego podejrzenia PML, należy niezwłocznie wykonać badanie MRI w celach diagnostycznych

Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML)

U pacjentów leczonych fumaranem dimetylu raportowano przypadki PML – oportunistycznego zakażenia wywołanego wirusem Johna-Cunninghama (JCV), które może prowadzić do zgonu lub ciężkiej niepełnosprawności.¹⁵

Czynniki ryzyka PML

Stosowanie fumaranu dimetylu i innych produktów leczniczych zawierających fumarany wiązało się z przypadkami PML w przebiegu limfopenii. Długotrwała umiarkowana lub ciężka limfopenia zwiększa ryzyko wystąpienia PML, choć nie można go wykluczyć nawet u pacjentów z łagodną limfopenią.¹⁶

Dodatkowe czynniki zwiększające ryzyko PML w przebiegu limfopenii obejmują:¹⁷

• Czas trwania leczenia fumaranem dimetylu (przypadki PML wystąpiły po okresie od około 1 roku do 5 lat leczenia)
• Istotne zmniejszenie liczby limfocytów T CD4+, szczególnie limfocytów T CD8+
• Wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych lub immunomodulacyjnych

Objawy PML i postępowanie diagnostyczne

Lekarze powinni regularnie oceniać stan pacjentów pod kątem objawów neurologicznych mogących wskazywać na PML. Należy zwrócić szczególną uwagę, czy objawy są typowe dla SM, czy mogą sugerować PML.¹⁸

Przy pierwszych objawach sugerujących PML należy:¹⁹

• Wstrzymać stosowanie fumaranu dimetylu
• Przeprowadzić odpowiednie badania diagnostyczne, w tym oznaczenie DNA wirusa JCV w płynie mózgowo-rdzeniowym (PMR) metodą ilościowej reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR)

Typowe objawy PML są różnorodne, rozwijają się w ciągu dni lub tygodni i mogą obejmować:²⁰

• Postępujące osłabienie po jednej stronie ciała
• Niezborność ruchową kończyn
• Zaburzenia widzenia
• Zmiany w toku myślenia, pamięci oraz orientacji
• Splątanie i zmiany osobowości

Należy poinformować pacjentów o konieczności zgłaszania wszelkich nowych lub nasilających się objawów neurologicznych. Pacjent powinien również poinformować o stosowanym leczeniu partnera lub opiekunów, którzy mogą zauważyć objawy, których pacjent nie jest świadomy.²¹

Ważne informacje dotyczące diagnostyki PML:²²

• PML występuje tylko przy jednoczesnym zakażeniu wirusem JCV
• Wpływ limfopenii na dokładność testu na przeciwciała anty-JCV w surowicy u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu nie został zbadany
• Ujemny wynik testu na przeciwciała anty-JCV (nawet przy prawidłowej liczbie limfocytów) nie wyklucza możliwości późniejszego zakażenia JCV

W przypadku rozpoznania PML należy całkowicie odstąpić od stosowania fumaranu dimetylu.²³

Wcześniejsze leczenie immunosupresyjne lub immunomodulacyjne

Nie przeprowadzono badań oceniających skuteczność i bezpieczeństwo fumaranu dimetylu przy zmianie z innych leków modyfikujących przebieg choroby. Wcześniejsze leczenie immunosupresyjne może zwiększać ryzyko PML u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu.²⁴

Szczególną uwagę należy zwrócić na przypadki pacjentów leczonych wcześniej natalizumabem, dla którego PML stanowi znane ryzyko. Większość potwierdzonych przypadków PML podczas stosowania fumaranu dimetylu wystąpiła u pacjentów poddawanych wcześniejszej terapii immunomodulacyjnej.²⁵

Zmieniając leczenie z innego leku modyfikującego przebieg choroby na fumaran dimetylu, należy:²⁶

• Uwzględnić okres półtrwania i mechanizm działania odstawianego leku
• Unikać addytywnego wpływu na układ odpornościowy
• Minimalizować ryzyko nawrotu stwardnienia rozsianego
• Wykonać pełną morfologię krwi przed wdrożeniem leczenia fumaranem dimetylu
• Regularnie monitorować parametry krwi w trakcie leczenia

Specjalne populacje pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek i wątroby

Fumaran dimetylu nie był badany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub wątroby, dlatego produkt należy stosować ostrożnie w tej grupie pacjentów.²⁷

Pacjenci z chorobą układu pokarmowego

Fumaran dimetylu nie był badany u pacjentów z ciężką czynną chorobą układu pokarmowego. U tych pacjentów produkt należy stosować z zachowaniem szczególnej ostrożności.²⁸

Działania niepożądane wymagające szczególnej uwagi

Nagłe zaczerwienienie skóry

Nagłe zaczerwienienie skóry występowało u 34% uczestników badań klinicznych leczonych fumaranem dimetylu. U większości pacjentów objaw miał nasilenie łagodne lub umiarkowane.²⁹

Mediatorem nagłego zaczerwienienia skóry związanego z fumaranem dimetylu jest prawdopodobnie prostaglandyna. W przypadku nieznośnego zaczerwienienia korzystne może być krótkotrwałe leczenie kwasem acetylosalicylowym w dawce 75 mg, bez powłoczki dojelitowej.³⁰

W badaniach klinicznych u 3 pacjentów spośród 2560 leczonych fumaranem dimetylu wystąpiły silne objawy zaczerwienienia skóry, prawdopodobnie spowodowane reakcją nadwrażliwości lub rzekomoanafilaktyczną. Zdarzenia te nie zagrażały życiu, ale wymagały hospitalizacji pacjentów.³¹

Reakcje anafilaktyczne

Po wprowadzeniu fumaranu dimetylu do obrotu zgłaszano przypadki reakcji anafilaktycznej/anafilaktoidalnej, których objawy mogą obejmować:³²

• Duszność
• Hipoksję
• Niedociśnienie tętnicze
• Obrzęk naczynioruchowy
• Wysypkę lub pokrzywkę

Mechanizm wywoływania reakcji anafilaktycznej przez fumaran dimetylu nie jest znany. Reakcja ta występuje zwykle po podaniu pierwszej dawki, może jednak wystąpić w dowolnym momencie leczenia i może być ciężka oraz stanowić zagrożenie dla życia.³³

Pacjentów należy poinformować, że w przypadku wystąpienia objawów anafilaksji powinni:³⁴

• Przerwać stosowanie fumaranu dimetylu
• Natychmiast skontaktować się z lekarzem

Po wystąpieniu reakcji anafilaktycznej nie należy wznawiać leczenia fumaranem dimetylu.³⁵

Zakażenia

W badaniach fazy III prowadzonych z kontrolą placebo częstość występowania zakażeń (60% vs 58%) oraz ciężkich zakażeń (2% vs 2%) była podobna u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu i u pacjentów otrzymujących placebo.³⁶

Ze względu na właściwości immunomodulacyjne fumaranu dimetylu, w przypadku rozwoju ciężkiego zakażenia należy:³⁷

• Rozważyć czasowe wstrzymanie leczenia
• Przed wznowieniem leczenia przeprowadzić ponowną ocenę stosunku korzyści do ryzyka

Pacjentów należy poinstruować, aby zgłaszali lekarzowi wystąpienie objawów zakażenia. Nie należy rozpoczynać leczenia fumaranem dimetylu u pacjentów z ciężkimi zakażeniami do czasu ich ustąpienia.³⁸

Nie obserwowano większej częstości ciężkich zakażeń u pacjentów z liczbą limfocytów <0,8 × 10⁹/L lub <0,5 × 10⁹/L, jednak przy utrzymującej się umiarkowanej do ciężkiej limfopenii nie można wykluczyć ryzyka zakażeń oportunistycznych, w tym PML.<sup data-drug="JAXTERAN" data-section="Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania" title="Nie obserwowano większej częstości ciężkich zakażeń u pacjentów z liczbą limfocytów <0,8 × 10⁹/L lub 39

Zakażenia półpaścem

Stosowanie fumaranu dimetylu wiązało się z przypadkami półpaśca. Większość przypadków nie była ciężka, ale zgłaszano też ciężkie przypadki, takie jak:⁴⁰

• Półpasiec rozsiany
• Półpasiec oczny
• Półpasiec uszny
• Półpasiec z powikłaniami neurologicznymi
• Zapalenie opon mózgowych i mózgu w półpaścu
• Zapalenie opon mózgowych i rdzenia w półpaścu

Zakażenia półpaścem mogą wystąpić w dowolnym czasie leczenia. Pacjentów otrzymujących fumaran dimetylu należy monitorować pod kątem objawów półpaśca, szczególnie przy współistniejącej limfocytopenii.⁴¹

W przypadku wystąpienia półpaśca należy:⁴²

• Wdrożyć odpowiednie leczenie przeciwwirusowe
• W przypadku ciężkiego zakażenia rozważyć zaprzestanie leczenia fumaranem dimetylu do czasu ustąpienia zakażenia

Rozpoczęcie leczenia

Leczenie fumaranem dimetylu należy włączać stopniowo, aby ograniczyć występowanie nagłego zaczerwienienia skóry oraz żołądkowo-jelitowych działań niepożądanych.⁴³

Zespół Fanconiego

Podczas stosowania produktów zawierających fumaran dimetylu w połączeniu z innymi estrami kwasu fumarowego zgłaszano przypadki zespołu Fanconiego.⁴⁴

Zespół Fanconiego jest zwykle przemijający, dlatego kluczowe jest jego wczesne rozpoznanie i przerwanie leczenia fumaranem dimetylu, aby zapobiec trwałym zaburzeniom czynności nerek i osteomalacji.⁴⁵

Najważniejsze objawy zespołu Fanconiego to:⁴⁶

• Białkomocz
• Cukromocz (przy prawidłowym stężeniu glukozy we krwi)
• Hiperaminoacyduria
• Fosfaturia (może występować jednocześnie z hipofosfatemią)

Progresja choroby może obejmować:⁴⁷

• Wielomocz
• Nadmierne pragnienie
• Osłabienie mięśni proksymalnych

W rzadkich przypadkach może rozwinąć się osteomalacja hipofosfatemiczna z objawami takimi jak:⁴⁸

• Niezlokalizowany ból kości
• Podwyższony poziom fosfatazy zasadowej w surowicy
• Złamania przeciążeniowe

Co istotne, zespół Fanconiego może wystąpić bez podwyższonego poziomu kreatyniny ani obniżonego współczynnika filtracji kłębuszkowej. W przypadku niejednoznacznych objawów należy rozważyć możliwość rozwoju zespołu Fanconiego i wykonać odpowiednie badania diagnostyczne.⁴⁹

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Profil bezpieczeństwa fumaranu dimetylu u dzieci i młodzieży pod względem jakościowym jest podobny do profilu u osób dorosłych, dlatego ostrzeżenia i środki ostrożności przedstawione w niniejszym dokumencie dotyczą również tej populacji pacjentów.⁵⁰

Należy zaznaczyć, że nie określono dotychczas bezpieczeństwa długotrwałego stosowania fumaranu dimetylu u dzieci i młodzieży.⁵¹