Właściwości farmakodynamiczne leku Jansitin Duo

Produkt leczniczy Jansitin Duo (50 mg + 1000 mg) zawiera kombinację dwóch substancji czynnych o komplementarnych mechanizmach działania hipoglikemizującego: sytagliptyny chlorowodorek jednowodny (inhibitor dipeptydylopeptydazy 4) oraz metforminy chlorowodorek (lek z grupy biguanidów). Ta synergistyczna kombinacja zapewnia skuteczniejszą kontrolę glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2.¹

Grupa farmakoterapeutyczna

Jansitin Duo należy do grupy farmakoterapeutycznej: leki stosowane w cukrzycy, złożone doustne leki hipoglikemizujące (kod ATC: A10BD07).²

Mechanizm działania sytagliptyny

Sytagliptyny chlorowodorek stanowi aktywny, silny i wysoce selektywny inhibitor enzymu dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4). Jako inhibitor DPP-4, sytagliptyna należy do substancji wzmacniających działanie inkretyn. Poprzez hamowanie enzymu DPP-4, sytagliptyna zwiększa stężenia dwóch głównych hormonów inkretynowych:³

• Glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1)
• Zależnego od glukozy polipeptydu insulinotropowego (GIP)

Inkretyny stanowią integralną część endogennego systemu odpowiedzialnego za fizjologiczną kontrolę homeostazy glukozy. W warunkach prawidłowego lub podwyższonego stężenia glukozy we krwi, hormony GLP-1 oraz GIP zwiększają syntezę insuliny i stymulują jej uwalnianie z komórek beta trzustki. Dodatkowo GLP-1 wykazuje działanie hamujące na wydzielanie glukagonu przez komórki alfa trzustki, co prowadzi do ograniczenia produkcji glukozy w wątrobie. Ważną właściwością tego mechanizmu jest fakt, że przy niskim stężeniu glukozy we krwi nie dochodzi do wzmożonego uwalniania insuliny ani do hamowania wydzielania glukagonu.⁴

Warto podkreślić, że sytagliptyna charakteryzuje się wysoką selektywnością wobec enzymu DPP-4 i w stężeniach terapeutycznych nie hamuje blisko spokrewnionych enzymów DPP-8 lub DPP-9. Sytagliptyna posiada odmienną strukturę chemiczną i działanie farmakologiczne w porównaniu do innych leków przeciwcukrzycowych, takich jak analogi GLP-1, insulina, pochodne sulfonylomocznika, meglitynidy, biguanidy, agoniści receptorów PPARγ, inhibitory alfa-glukozydazy czy analogi amyliny.⁵

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badania kliniczne potwierdziły, że sytagliptyna wykazuje korzystny wpływ na kontrolę glikemii zarówno w monoterapii, jak i w leczeniu skojarzonym u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2. W ramach monoterapii sytagliptyna istotnie obniżała stężenie hemoglobiny glikowanej (HbA1c), glukozy na czczo oraz glukozy poposiłkowej. Obniżenie stężenia glukozy w osoczu na czczo było zauważalne już po 3 tygodniach leczenia. Częstość występowania hipoglikemii u pacjentów leczonych sytagliptyną była porównywalna z placebo, a leczenie nie wiązało się z przyrostem masy ciała.⁶

Leczenie sytagliptyną prowadziło również do poprawy funkcji komórek beta trzustki, co odzwierciedlały zmiany w markerach zastępczych, takich jak:⁷

• Wskaźniki modelu oceny homeostazy HOMA-β
• Stosunek stężeń proinsuliny do insuliny
• Reaktywność komórek beta w teście tolerancji glukozy z częstym pobieraniem próbek

Badania kliniczne terapii skojarzonej

Sytagliptyna z metforminą

Przeprowadzono 24-tygodniowe badanie kontrolowane placebo, którego celem była ocena skuteczności i bezpieczeństwa dodania sytagliptyny (100 mg raz na dobę) do trwającego już leczenia metforminą. Wyniki pokazały, że dodanie sytagliptyny do metforminy wiązało się z istotną poprawą parametrów glikemicznych w porównaniu do grupy otrzymującej placebo. Nie zaobserwowano znaczących różnic w zmianie masy ciała pomiędzy grupą leczoną sytagliptyną a grupą placebo. Częstość występowania hipoglikemii w obu grupach była porównywalna.⁸

Sytagliptyna z metforminą i pochodną sulfonylomocznika

W 24-tygodniowym badaniu z kontrolą placebo oceniono efektywność i bezpieczeństwo dodania sytagliptyny (100 mg raz na dobę) do terapii glimepirydem (w monoterapii lub w skojarzeniu z metforminą). Stwierdzono, że dołączenie sytagliptyny do kombinacji glimepirydu i metforminy prowadziło do znaczącej poprawy parametrów glikemii. U pacjentów leczonych sytagliptyną zaobserwowano umiarkowany przyrost masy ciała (+1,1 kg) w porównaniu z grupą placebo.⁹

Sytagliptyna z metforminą i agonistą receptora PPARγ

Przeprowadzono również 26-tygodniowe badanie kontrolowane placebo oceniające skuteczność i bezpieczeństwo dodania sytagliptyny (100 mg raz na dobę) do terapii skojarzonej pioglitazonem i metforminą. Wyniki wykazały, że dodanie sytagliptyny do takiego schematu leczenia wiązało się z istotną poprawą kontroli glikemii. Zmiany masy ciała w stosunku do wartości wyjściowych były podobne u pacjentów leczonych sytagliptyną i otrzymujących placebo. Częstość występowania hipoglikemii również była zbliżona w obu grupach.¹⁰

Sytagliptyna w skojarzeniu z metforminą i insuliną

W 24-tygodniowym badaniu z kontrolą placebo oceniono skuteczność i bezpieczeństwo dodania sytagliptyny (100 mg raz na dobę) do leczenia insuliną (w stabilnej dawce przez co najmniej 10 tygodni) z metforminą lub bez (minimum 1500 mg). U pacjentów stosujących gotową mieszankę insulinową średnia dawka dobowa wynosiła 70,9 jednostek insuliny/dobę, a u pacjentów przyjmujących mieszankę insulinową nieprzygotowaną (o pośrednim lub przedłużonym czasie działania) średnia dawka dobowa wynosiła 44,3 jednostki insuliny/dobę.¹¹

Dane dotyczące 73% pacjentów, którzy przyjmowali metforminę wykazały, że dodanie sytagliptyny do insuliny spowodowało znaczącą poprawę parametrów glikemii. W żadnej z badanych grup nie zaobserwowano istotnej zmiany masy ciała w porównaniu z poziomem wyjściowym.¹²

Porównanie skuteczności sytagliptyny z glipizydem

Przeprowadzono 52-tygodniowe badanie porównujące skuteczność i bezpieczeństwo stosowania sytagliptyny (100 mg raz na dobę) lub glipizydu (pochodna sulfonylomocznika) jako terapii dodanej u pacjentów, u których kontrola glikemii podczas monoterapii metforminą była niewystarczająca. Wyniki wykazały, że sytagliptyna wykazywała podobną skuteczność jak glipizyd w zakresie obniżania wartości HbA1c (średnia zmiana w porównaniu z wartością wyjściową wynosiła -0,7% w tygodniu 52., przy wyjściowym poziomie HbA1c około 7,5% w obu grupach).¹³

Średnia dawka glipizydu stosowana w grupie porównawczej wynosiła 10 mg na dobę, przy czym około 40% pacjentów wymagało dawki glipizydu ≤ 5 mg/dobę przez cały czas trwania badania. Należy jednak zaznaczyć, że więcej pacjentów przerwało leczenie z powodu braku skuteczności w grupie stosującej sytagliptynę niż w grupie przyjmującej glipizyd.¹⁴

U pacjentów leczonych sytagliptyną zaobserwowano istotne średnie zmniejszenie masy ciała (-1,5 kg) w stosunku do wartości wyjściowych, podczas gdy u pacjentów otrzymujących glipizyd wystąpił istotny przyrost masy ciała (+1,1 kg). W badaniu tym stosunek proinsuliny do insuliny, który stanowi marker skuteczności syntezy i uwalniania insuliny, był korzystniejszy w przypadku stosowania sytagliptyny i mniej korzystny w przypadku leczenia glipizydem. Częstość występowania hipoglikemii w grupie otrzymującej sytagliptynę (4,9%) była znacząco niższa niż w grupie leczonej glipizydem (32,0%).¹⁵

Efekt oszczędzania insuliny

Przeprowadzono 24-tygodniowe badanie z kontrolą placebo z udziałem 660 pacjentów, mające na celu ocenę efektu oszczędzania insuliny oraz bezpieczeństwa stosowania sytagliptyny (100 mg raz na dobę) jako uzupełnienia terapii insuliną glargine wraz z metforminą (w dawce ≥ 1500 mg) lub bez metforminy podczas intensyfikacji insulinoterapii.¹⁶

U pacjentów przyjmujących metforminę wyjściowa wartość HbA1c wynosiła 8,70%, a średnia dawka wyjściowa insuliny – 37 j.m./dobę. Pacjentów instruowano, aby stopniowo zwiększali dawkę insuliny glargine na podstawie wyników pomiaru stężenia glukozy na czczo z próbki krwi pobranej z opuszki palca.¹⁷

Po 24 tygodniach leczenia u pacjentów stosujących metforminę dobowa dawka insuliny wzrosła o 19 j.m./dobę w grupie leczonej sytagliptyną, podczas gdy w grupie otrzymującej placebo wzrost dawki wyniósł 24 j.m./dobę. Wartość HbA1c u pacjentów przyjmujących kombinację sytagliptyny, metforminy i insuliny uległa obniżeniu o -1,35% w porównaniu do -0,90% u pacjentów otrzymujących placebo, metforminę i insulinę. Wyniki te potwierdzają korzystny efekt oszczędzania insuliny przy jednoczesnej poprawie kontroli glikemii podczas stosowania sytagliptyny jako terapii dodanej.¹⁸