Właściwości farmakokinetyczne leku Jansitin Duo

Produkt leczniczy Jansitin Duo, zawierający sytagliptynę (50 mg) i metforminy chlorowodorek (1000 mg) w formie tabletek powlekanych, wykazuje biorównoważność z równoczesnym podawaniem tych substancji w postaci oddzielnych tabletek, co potwierdzono w badaniach z udziałem osób zdrowych.¹

Sytagliptyna – właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie sytagliptyny

Sytagliptyna po podaniu doustnym w dawce 100 mg charakteryzuje się szybkim wchłanianiem, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (mediana Tmax) w ciągu 1-4 godzin. Średnie parametry farmakokinetyczne obejmują osoczowe AUC wynoszące 8,52 μM•h oraz Cmax na poziomie 950 nM. Biodostępność bezwzględna sytagliptyny jest wysoka i wynosi około 87%. Co istotne klinicznie, przyjmowanie leku podczas posiłku bogatego w tłuszcze nie wpływa na parametry farmakokinetyczne, co pozwala na podawanie sytagliptyny niezależnie od posiłków.²

Osoczowe AUC dla sytagliptyny zwiększa się proporcjonalnie do dawki leku, natomiast parametry Cmax i C24h nie wykazują pełnej proporcjonalności – wzrost Cmax jest większy niż wynikałoby to z proporcjonalności dawki, a wzrost C24h mniejszy.³

Dystrybucja sytagliptyny

Po dożylnym podaniu dawki 100 mg sytagliptyny osobom zdrowym, średnia objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosi około 198 litrów. Sytagliptyna charakteryzuje się niewielkim odwracalnym wiązaniem z białkami osocza, wynoszącym zaledwie 38%.⁴

Metabolizm sytagliptyny

Sytagliptyna jest eliminowana z organizmu głównie w postaci niezmienionej przez nerki, a jej metabolizm ma drugorzędne znaczenie. Około 79% sytagliptyny jest wydalane z moczem w niezmienionej formie. Po doustnym podaniu znakowanej [¹⁴C] sytagliptyny jedynie około 16% dawki radioaktywnej jest wydalane w postaci metabolitów. Zidentyfikowano sześć metabolitów sytagliptyny, jednak występują one w śladowych stężeniach i prawdopodobnie nie odpowiadają za hamowanie aktywności DPP-4 w osoczu.⁵

Badania in vitro wskazują, że za ograniczony metabolizm sytagliptyny odpowiadają głównie enzymy CYP3A4 przy współudziale CYP2C8. Sytagliptyna nie wykazuje właściwości inhibitorowych wobec izoenzymów CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 czy 2B6, a także nie indukuje CYP3A4 i CYP1A2.⁶

Eliminacja sytagliptyny

Po doustnym podaniu znakowanej [¹⁴C]sytagliptyny osobom zdrowym około 100% dawki radioaktywnej jest wydalane w ciągu tygodnia, z czego 87% z moczem i 13% z kałem. Rzeczywisty końcowy okres półtrwania (t½) sytagliptyny po podaniu doustnym dawki 100 mg wynosi około 12,4 godziny. Sytagliptyna wykazuje minimalną kumulację przy podawaniu dawek wielokrotnych, a jej klirens nerkowy wynosi około 350 mL/min.⁷

Eliminacja sytagliptyny zachodzi głównie poprzez wydalanie nerkowe z udziałem aktywnego wydzielania kanalikowego. Sytagliptyna jest substratem dla transportera anionów organicznych-3 (hOAT-3), który może uczestniczyć w jej eliminacji przez nerki, jednakże kliniczne znaczenie tego transportera nie zostało w pełni ustalone. Sytagliptyna jest również substratem dla glikoproteiny p, która może pośredniczyć w eliminacji nerkowej leku, choć cyklosporyna (inhibitor glikoproteiny p) nie wpływa na klirens nerkowy sytagliptyny. Lek nie jest substratem dla transporterów OCT2, OAT1 ani PEPT1/2.⁸

W badaniach in vitro sytagliptyna nie wykazuje istotnego hamowania transportu przez OAT3 (IC50=160 μM) ani glikoproteinę p (do 250 μM) w stężeniach terapeutycznych w osoczu. W badaniach klinicznych zaobserwowano jedynie niewielki wpływ sytagliptyny na stężenie digoksyny w osoczu, co sugeruje, że lek może być słabym inhibitorem glikoproteiny p.⁹

Farmakokinetyka sytagliptyny w grupach specjalnych

Farmakokinetyka sytagliptyny u osób zdrowych i pacjentów z cukrzycą typu 2 jest generalnie podobna.¹⁰

Zaburzenia czynności nerek

W badaniu z zastosowaniem jednorazowej dawki 50 mg sytagliptyny u pacjentów z różnym stopniem zaburzenia czynności nerek w porównaniu do zdrowych osób wykazano zmiany w parametrach farmakokinetycznych. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 mL/min) oraz umiarkowanymi zaburzeniami (GFR ≥ 45 do < 60 mL/min) obserwowano odpowiednio 1,2-krotne i 1,6-krotne zwiększenie AUC sytagliptyny w osoczu, co nie jest klinicznie istotne i nie wymaga dostosowania dawki.<sup data-drug="Jansitin Duo" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Przeprowadzono badanie otwarte z użyciem dawki jednorazowej w celu oceny farmakokinetyki zmniejszonej dawki sytagliptyny (50 mg) u pacjentów z przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu w porównaniu z grupą kontrolną złożoną ze zdrowych osób. Do badania włączono pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi oraz ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, jak również pacjentów poddawanych hemodializie ze schyłkową niewydolnością nerek (ang. ESRD). […] W porównaniu do zdrowych osób stanowiących grupę kontrolną, AUC sytagliptyny w osoczu było zwiększone odpowiednio około 1,2-krotnie i 1,6-krotnie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 mL/min) oraz u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 45 do 11

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 30 do < 45 mL/min) oraz ciężkimi zaburzeniami (GFR < 30 mL/min), w tym u pacjentów poddawanych hemodializie ze schyłkową niewydolnością nerek, stwierdzono odpowiednio około 2-krotne i 4-krotne zwiększenie AUC sytagliptyny w osoczu. Hemodializa usuwa sytagliptynę w stopniu umiarkowanym – około 13,5% leku jest usuwane podczas 3-4 godzinnej sesji hemodializy, rozpoczętej 4 godziny po podaniu dawki.<sup data-drug="Jansitin Duo" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 30 do < 45 mL/min) oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR 12

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (≤ 9 punktów wg skali Child-Pugha) nie jest wymagane dostosowanie dawki sytagliptyny. Dla pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (> 9 punktów wg skali Child-Pugha) brak jest doświadczenia klinicznego. Jednakże, biorąc pod uwagę fakt, że sytagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki, nie przewiduje się, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały istotny wpływ na farmakokinetykę leku. ^{9 punktów wg skali Child-Pugha). Jednakże ze względu na to, że sytagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki, nie należy się spodziewać, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały wpływ na farmakokinetykę sytagliptyny.”>13}

Pacjenci w podeszłym wieku

Wiek pacjenta nie ma istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny, co potwierdzają wyniki analizy farmakokinetyki populacyjnej z wykorzystaniem danych z badań fazy I i II. U osób w podeszłym wieku (65-80 lat) stężenie sytagliptyny w osoczu jest nieznacznie (o około 19%) wyższe niż u osób młodszych, jednak różnica ta nie wymaga dostosowania dawki.¹⁴

Dzieci i młodzież

Farmakokinetykę sytagliptyny w dawkach pojedynczych 50 mg, 100 mg lub 200 mg zbadano u dzieci i młodzieży (10-17 lat) z cukrzycą typu 2. W tej grupie pacjentów, przy dawce 100 mg, wartość AUC sytagliptyny w osoczu skorygowana względem dawki była około 18% niższa niż u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sytagliptyny u dzieci w wieku poniżej 10 lat.<sup data-drug="Jansitin Duo" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Farmakokinetykę sytagliptyny (w dawce pojedynczej wynoszącej 50 mg, 100 mg lub 200 mg) zbadano u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do 17 lat) z cukrzycą typu 2. W przypadku dawki wynoszącej 100 mg, w tej populacji pacjentów wartość AUC sytagliptyny w osoczu skorygowana względem dawki była o około 18% niższa niż u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sytagliptyny u dzieci w wieku 15

Inne charakterystyczne grupy pacjentów

Nie jest konieczne dostosowywanie dawki ze względu na płeć, rasę czy wskaźnik masy ciała (BMI). Łączna analiza danych farmakokinetycznych z badań fazy I oraz analiza farmakokinetyki populacyjnej z badań fazy I i II wykazały, że cechy te nie mają istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny.¹⁶

Metformina – właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie metforminy

Po doustnym podaniu metforminy, maksymalne stężenie w osoczu (Tmax) jest osiągane po 2,5 godziny. Bezwzględna biodostępność tabletki zawierającej 500 mg metforminy wynosi u zdrowych osób około 50-60%. Po podaniu doustnym, niewchłonięta część leku stanowi 20-30% dawki i jest wydalana z kałem.¹⁷

Wchłanianie metforminy po podaniu doustnym charakteryzuje się wysycalnością i niepełnością. Farmakokinetyka wchłaniania metforminy jest prawdopodobnie nieliniowa. Przy zastosowaniu zalecanych dawek i schematów podawania, stężenia w stanie stacjonarnym w osoczu są osiągane w okresie 24-48 godzin i zwykle nie przekraczają 1 μg/mL. W kontrolowanych badaniach klinicznych maksymalne stężenie metforminy w osoczu (Cmax) nie przekraczało 5 μg/mL, nawet przy stosowaniu dawek maksymalnych.¹⁸

Spożywanie pokarmów wpływa na wchłanianie metforminy, zmniejszając jego stopień oraz powodując niewielkie opóźnienie. Po podaniu dawki 850 mg obserwowano zmniejszenie stężenia szczytowego w osoczu o 40%, zmniejszenie AUC o 25% oraz wydłużenie czasu do osiągnięcia stężenia szczytowego o 35 minut. Kliniczne znaczenie tego zjawiska pozostaje nieustalone.¹⁹

Dystrybucja metforminy

Metformina wiąże się z białkami osocza w niewielkim stopniu. Lek przenika do erytrocytów, a maksymalne stężenie metforminy we krwi jest mniejsze niż w osoczu i występuje mniej więcej w tym samym czasie. Krwinki czerwone stanowią prawdopodobnie drugi kompartment dystrybucji metforminy. Średnia objętość dystrybucji (Vd) mieści się w zakresie 63-276 L.²⁰

Metabolizm metforminy

Metformina jest wydalana z moczem w postaci niezmienionej. U ludzi nie stwierdzono występowania metabolitów metforminy.²¹

Eliminacja metforminy

Klirens nerkowy metforminy jest wysoki i wynosi ponad 400 mL/min, co wskazuje na eliminację poprzez przesączanie kłębkowe oraz wydzielanie kanalikowe. Po podaniu doustnym, pozorny końcowy okres półtrwania eliminacji wynosi około 6,5 godziny. W przypadku zaburzeń czynności nerek dochodzi do zmniejszenia klirensu nerkowego proporcjonalnie do klirensu kreatyniny, co prowadzi do wydłużenia okresu półtrwania eliminacji i w konsekwencji do zwiększenia stężenia metforminy w osoczu. ^{400 mL/min, co wskazuje na jej wydalanie w drodze przesączania kłębkowego i wydzielania kanalikowego. Po podaniu doustnym pozorny okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi około 6,5 h. W przypadku zaburzenia czynności nerek następuje zmniejszenie klirensu nerkowego proporcjonalnie do klirensu kreatyniny, przez co okres półtrwania eliminacji ulega wydłużeniu, co z kolei prowadzi do zwiększenia stężeń metforminy w osoczu.”>22}

Tabela podsumowująca właściwości farmakokinetyczne składników leku Jansitin Duo