Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Jansitin Duo

W przypadku produktu leczniczego Jansitin Duo (50 mg sytagliptyny + 1000 mg metforminy chlorowodorku) nie przeprowadzono kompleksowych badań na zwierzętach oceniających bezpieczeństwo stosowania leku w postaci połączenia obu substancji aktywnych. Dostępne dane przedkliniczne opierają się na badaniach substancji czynnych stosowanych oddzielnie lub w skojarzeniu.¹

Badania terapii skojarzonej sytagliptyny z metforminą

W 16-tygodniowych badaniach, w których psy otrzymywały metforminę w monoterapii lub metforminę w skojarzeniu z sytagliptyną, nie zaobserwowano dodatkowej toksyczności związanej z terapią skojarzoną. Poziom ekspozycji, przy którym nie obserwowano działań niepożądanych (NOEL), wynosił około 6-krotność ekspozycji ludzkiej dla sytagliptyny oraz około 2,5-krotność ekspozycji ludzkiej dla metforminy.²

Sytagliptyna – badania przedkliniczne

Toksyczność narządowa

W badaniach na gryzoniach wykazano hepato- i nefrotoksyczność sytagliptyny przy narażeniu 58-krotnie przekraczającym poziom ekspozycji u ludzi. Przy narażeniu 19-krotnie wyższym nie obserwowano żadnych efektów toksycznych. U szczurów stwierdzono nieprawidłowości w obrębie siekaczy przy ekspozycji przekraczającej 67-krotnie narażenie kliniczne, jednak w 14-tygodniowym badaniu przy 58-krotnym narażeniu nie zaobserwowano wpływu na uzębienie.³

W badaniach na psach, przy ekspozycji około 23-krotnie wyższej niż narażenie kliniczne, obserwowano przemijające objawy neurologiczne, takie jak:

• Oddychanie z otwartym pyskiem
• Nadmierne ślinienie się
• Białe, pieniste wymioty
• Ataksja
• Drżenie
• Ograniczenie aktywności
• Zgarbiona postawa

Powyższe objawy wskazują na potencjalne neurotoksyczne działanie leku. Dodatkowo, badania histopatologiczne wykazały zwyrodnienie mięśni szkieletowych o nasileniu od nieznacznego do niewielkiego przy ekspozycji około 23-krotnie przekraczającej narażenie człowieka. Przy 6-krotnym przekroczeniu ekspozycji klinicznej nie obserwowano jakiegokolwiek wpływu na badane parametry.⁴

Potencjał genotoksyczny i rakotwórczy

Badania przedkliniczne nie wykazały działania genotoksycznego sytagliptyny. U myszy nie stwierdzono potencjału rakotwórczego, natomiast u szczurów zaobserwowano zwiększoną częstość występowania gruczolaków i raków wątroby przy narażeniu 58-krotnie przekraczającym ekspozycję u ludzi. Obserwacja ta koreluje z hepatotoksycznym działaniem leku, co sugeruje, że nowotwory wątroby były wtórnym efektem przewlekłego uszkodzenia narządu przy zastosowaniu wysokich dawek. Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa (brak efektu przy 19-krotnym przekroczeniu narażenia klinicznego), zmiany nowotworowe obserwowane u szczurów nie są uznawane za istotne dla bezpieczeństwa ludzi.⁵

Wpływ na rozrodczość

Sytagliptyna nie wykazywała negatywnego wpływu na płodność samic i samców szczurów, którym podawano lek przed i podczas okresu parzenia. Również w badaniach rozwoju przed-/pourodzeniowego u szczurów nie obserwowano działań niepożądanych.⁶

W badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję zaobserwowano niewielkie, związane z leczeniem zwiększenie częstości występowania zniekształceń żeber (brak, niedorozwój, falistość) u płodów szczurów przy narażeniu przekraczającym 29-krotnie ekspozycję u ludzi. U królików toksyczność matczyną obserwowano przy narażeniu ponad 29-krotnie wyższym niż u ludzi. Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa, przedstawione wyniki nie wskazują na istotne zagrożenie dla reprodukcji u ludzi.⁷

Wykazano, że sytagliptyna przenika w znacznych ilościach do mleka karmiących samic szczurów, ze wskaźnikiem stężenia mleko/osocze wynoszącym 4:1.⁸

Metformina – badania przedkliniczne

Dane przedkliniczne dla metforminy, pochodzące z konwencjonalnych badań farmakologicznych bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na reprodukcję, nie wykazały szczególnego zagrożenia dla ludzi.⁹

Wnioski z badań przedklinicznych

Dane przedkliniczne dla produktu leczniczego Jansitin Duo wskazują na korzystny profil bezpieczeństwa zarówno dla terapii skojarzonej, jak i dla poszczególnych substancji czynnych. Obszerny zakres badań toksykologicznych, genotoksycznych, kancerogennych oraz wpływu na reprodukcję dla sytagliptyny i metforminy nie ujawnił istotnych zagrożeń dla człowieka przy stosowaniu dawek terapeutycznych. Obserwowane efekty toksyczne występowały przy narażeniu wielokrotnie przekraczającym ekspozycję kliniczną, co zapewnia szeroki margines bezpieczeństwa dla stosowania leku Jansitin Duo u pacjentów.