Właściwości farmakokinetyczne itrakonazolu

Itrakonazol charakteryzuje się złożoną farmakokinetyką, która ma istotne znaczenie kliniczne. W poniższej analizie przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakokinetycznych leku Ipozumax (itrakonazol) 100 mg w kapsułkach twardych, z uwzględnieniem aspektów niezbędnych do właściwego dawkowania i monitorowania terapii.¹

Ogólna charakterystyka farmakokinetyczna

Farmakokinetyka itrakonazolu wykazuje przebieg nieliniowy, co prowadzi do kumulacji leku w osoczu po wielokrotnym podaniu. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) występuje w ciągu 2-5 godzin po podaniu doustnym. Stan stacjonarny osiągany jest zwykle po około 15 dniach, z wartościami Cmax wynoszącymi:²

• 0,5 μg/mL przy dawce 100 mg raz na dobę
• 1,1 μg/mL przy dawce 200 mg raz na dobę
• 2,0 μg/mL przy dawce 200 mg dwa razy na dobę

Końcowy okres półtrwania itrakonazolu po podaniu pojedynczej dawki zazwyczaj wynosi od 16 do 28 godzin, natomiast zwiększa się do 34-42 godzin po podaniu dawek wielokrotnych. Po przerwaniu leczenia stężenie itrakonazolu w osoczu zmniejsza się do wartości prawie niewykrywalnych w ciągu 7-14 dni, zależnie od dawki i czasu trwania terapii.³

Średni całkowity klirens osoczowy itrakonazolu po podaniu dożylnym wynosi 278 mL/min. Istotne jest, że przy podawaniu dużych dawek klirens itrakonazolu ulega zmniejszeniu z powodu mechanizmu wysycenia metabolizmu wątrobowego.⁴

Wchłanianie

Itrakonazol wchłania się szybko po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie niezmienionego leku w osoczu występuje w ciągu 2-5 godzin po podaniu doustnym. Obserwowana bezwzględna biodostępność itrakonazolu wynosi około 55%. Biodostępność po podaniu doustnym jest maksymalna, gdy kapsułki są przyjmowane bezpośrednio po pełnym posiłku.⁵

Wchłanianie itrakonazolu w kapsułkach ulega zmniejszeniu u pacjentów ze zmniejszoną kwaśnością soku żołądkowego, co dotyczy:

• pacjentów przyjmujących leki zmniejszające wydzielanie kwasu żołądkowego (np. antagoniści receptora H2, inhibitory pompy protonowej)
• pacjentów z achlorhydrią wywołaną przez niektóre choroby

U tych pacjentów wchłanianie itrakonazolu może ulec zwiększeniu, jeśli lek zostanie podany na czczo z kwaśnym napojem (np. typu „cola” niedietetyczna). W przypadku pacjentów leczonych ranitydyną (antagonista receptora H2), gdy itrakonazol podawano w pojedynczej dawce 200 mg na czczo z napojem typu „cola” niedietetyczna, wchłanianie itrakonazolu było porównywalne z wchłanianiem po podaniu samego itrakonazolu.⁶

Warto podkreślić, że ekspozycja na itrakonazol w postaci kapsułki jest mniejsza niż ekspozycja na itrakonazol w postaci roztworu doustnego po podaniu takiej samej dawki.⁷

Dystrybucja

Itrakonazol charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza – aż 99,8% leku występuje w postaci związanej, głównie z albuminą (99,6% hydroksymetabolitu). Wykazuje również znaczące powinowactwo do lipidów. Jedynie 0,2% itrakonazolu w osoczu występuje w postaci niezwiązanej.⁸

Pozorna objętość dystrybucji itrakonazolu w organizmie jest wysoka (>700 L), co świadczy o intensywnym przenikaniu do tkanek. Stężenia w płucach, nerkach, wątrobie, kościach, śledzionie i mięśniach są 2-3 razy większe niż stężenie w osoczu. Wychwyt itrakonazolu przez tkanki zrogowaciałe, szczególnie przez skórę, jest do 4 razy większy niż przez osocze.^{700 L), co świadczy o intensywnym przenikaniu do tkanek: stężenia w płucach, nerkach, wątrobie, kościach, śledzionie i mięśniach były dwa do trzech razy większe niż stężenie w osoczu, a wychwyt itrakonazolu przez tkanki zrogowaciałe, szczególnie przez skórę, jest do 4-krotnie większy niż przez osocze.”>9}

Warto zauważyć, że stężenia itrakonazolu w płynie mózgowo-rdzeniowym są mniejsze niż w osoczu, jednak wykazano skuteczność itrakonazolu w leczeniu zakażeń płynu mózgowo-rdzeniowego.¹⁰

Metabolizm

Itrakonazol jest intensywnie metabolizowany w wątrobie do wielu metabolitów. Cytochrom CYP3A4 jest głównym układem enzymatycznym uczestniczącym w metabolizmie itrakonazolu, co wykazano w badaniach in vitro.¹¹

Głównym metabolitem jest hydroksyitrakonazol, który wykazuje porównywalne do itrakonazolu działanie przeciwgrzybicze in vitro. Stężenie tego metabolitu w osoczu jest około dwukrotnie większe niż stężenie itrakonazolu.¹²

Eliminacja

Itrakonazol jest wydalany głównie w postaci nieczynnych metabolitów:

• z moczem (35%)
• z kałem (54%)

Proces ten zachodzi w ciągu tygodnia po podaniu roztworu doustnego. Wydalanie itrakonazolu i jego czynnego metabolitu – hydroksyitrakonazolu przez nerki stanowi mniej niż 1% dawki dożylnej.¹³

Po doustnym podaniu dawki z substancją czynną znakowaną promieniotwórczo, wydalanie leku z kałem w postaci niezmienionej wynosi od 3 do 18% dawki.¹⁴

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z niewydolnością wątroby

Itrakonazol metabolizowany jest głównie w wątrobie, co ma istotne znaczenie u pacjentów z zaburzeniami czynności tego narządu. W badaniu farmakokinetycznym z podaniem pojedynczej dawki 100 mg itrakonazolu (jedna kapsułka 100 mg) przeprowadzonym u 6 zdrowych osób i 12 osób z marskością wątroby zaobserwowano:¹⁵

• Statystycznie istotne zmniejszenie średniej wartości Cmax (o 47%) u osób z marskością wątroby
• Dwukrotne zwiększenie okresu półtrwania (37 ± 17 godzin) w porównaniu z osobami zdrowymi (16 ± 5 godzin)
• Całkowite narażenie na działanie itrakonazolu (AUC) było podobne u pacjentów z marskością wątroby i u osób zdrowych

Należy podkreślić, że brak jest danych dotyczących długotrwałego stosowania itrakonazolu u pacjentów z marskością wątroby.¹⁶

Pacjenci z niewydolnością nerek

Dane dotyczące doustnego stosowania itrakonazolu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek są ograniczone. Przeprowadzono badanie farmakokinetyczne z zastosowaniem pojedynczej dawki 200 mg itrakonazolu (4 kapsułki po 50 mg) w trzech grupach pacjentów z niewydolnością nerek:¹⁷

• Pacjenci z mocznicą (n=7)
• Pacjenci poddawani hemodializie (n=7)
• Pacjenci poddawani ciągłej ambulatoryjnej dializie otrzewnowej (n=5)

U pacjentów z mocznicą ze średnią wartością klirensu kreatyniny wynoszącą 13 ml/min × 1,73 m², ogólny wpływ na organizm określony na podstawie AUC był nieznacznie zmniejszony w porównaniu z prawidłowymi parametrami populacyjnymi. Badanie nie wykazało żadnego znamiennego wpływu hemodializy lub ciągłej ambulatoryjnej dializy otrzewnowej na farmakokinetykę itrakonazolu (Tmax, Cmax i AUC0-8 h).¹⁸

Profile zależności stężenia w osoczu od czasu wykazywały duże zróżnicowanie międzyosobnicze we wszystkich trzech grupach.¹⁹

Po podaniu pojedynczej dawki dożylnej, średnie końcowe okresy półtrwania itrakonazolu u pacjentów z różnym stopniem niewydolności nerek były następujące:<sup data-drug="Ipozumax" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Po podaniu pojedynczej dawki dożylnej, średnie końcowe okresy półtrwania itrakonazolu u pacjentów z lekkimi (określonymi w tym badaniu jako CrCl 50-79 ml/min), umiarkowanymi (określonymi w tym badaniu jako CrCl 20-49 ml/min) i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (określonymi w tym badaniu jako CrCl 20

Całkowite narażenie organizmu na itrakonazol, określone na podstawie AUC, było mniejsze u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek odpowiednio o około 30% i 40% w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek.²¹

Należy zaznaczyć, że brak jest dostępnych danych dotyczących długotrwałego stosowania itrakonazolu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Dializa nie wykazała żadnego wpływu na okres półtrwania ani na klirens itrakonazolu lub hydroksyitrakonazolu.²²

Dzieci i młodzież

Dostępne dane farmakokinetyczne dotyczące stosowania itrakonazolu w populacji dzieci i młodzieży są ograniczone. Badania kliniczne farmakokinetyki z udziałem dzieci i młodzieży w wieku od 5 miesięcy do 17 lat przeprowadzono z użyciem itrakonazolu w następujących postaciach:²³

• kapsułki
• roztwór doustny
• postać do podawania dożylnego

Poszczególne dawki itrakonazolu podawanego doustnie wynosiły od 1,5 do 12,6 mg/kg mc./dobę, podawane raz lub dwa razy na dobę. Itrakonazol w postaci dożylnej stosowano w dawce 2,5 mg/kg mc. podawanej jednorazowo lub w dawce 2,5 mg/kg mc. podawanej raz lub dwa razy na dobę.²⁴

W przypadku podawania tej samej dawki dobowej w dwóch dawkach podzielonych lub w jednej dawce dobowej, obserwowane skoki stężeń były porównywalne do występujących po podaniu pojedynczej dawki dobowej u dorosłych.²⁵

Analizując zależność parametrów farmakokinetycznych od wieku i masy ciała, zaobserwowano, że:²⁶

• Wartość AUC itrakonazolu i całkowity klirens w odniesieniu do masy ciała nie zależały od wieku
• Odnotowano słaby związek pomiędzy wiekiem a objętością dystrybucji itrakonazolu, Cmax i końcowym stopniem eliminacji
• Pozorny klirens itrakonazolu i objętość dystrybucji wydawały się być zależne od masy ciała