Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Produkt leczniczy INEGY zawiera kombinację ezetymibu i symwastatyny, które wymagają szczególnej uwagi w kontekście bezpieczeństwa stosowania. Poniżej przedstawiono kluczowe aspekty, które należy uwzględnić podczas terapii tym lekiem.¹

Miopatia/rabdomioliza – ryzyko i czynniki wpływające

Po wprowadzeniu ezetymibu do obrotu zgłaszano przypadki miopatii i rabdomiolizy. Większość pacjentów, u których wystąpiła rabdomioliza, przyjmowała statyny jednocześnie z ezetymibem. Należy jednak podkreślić, że rabdomioliza występowała bardzo rzadko podczas stosowania ezetymibu w monoterapii oraz bardzo rzadko podczas stosowania ezetymibu z innymi lekami zwiększającymi ryzyko rabdomiolizy.²

Symwastatyna, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, może wywołać miopatię objawiającą się bólami mięśni, tkliwością lub osłabieniem, z towarzyszącym zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej (CK) do ponad 10 razy powyżej górnej granicy normy (GGN). Miopatia może przekształcić się w rabdomiolizę z lub bez ostrej niewydolności nerek spowodowanej mioglobinurią. Bardzo rzadko odnotowano przypadki zgonów związane z tymi powikłaniami.³

Ryzyko miopatii zależne od dawki symwastatyny

Ryzyko wystąpienia miopatii/rabdomiolizy jest zależne od dawki symwastatyny. W badaniach klinicznych zaobserwowano, że częstość występowania miopatii wynosiła:

• 0,03% dla dawki 20 mg na dobę
• 0,08% dla dawki 40 mg na dobę
• 0,61% dla dawki 80 mg na dobę⁴

W badaniu z udziałem pacjentów po przebytym zawale mięśnia sercowego, którzy otrzymywali symwastatynę w dawce 80 mg na dobę, częstość występowania miopatii wyniosła około 1,0% w porównaniu z 0,02% u pacjentów otrzymujących dawkę 20 mg na dobę.⁵

Szczególnej uwagi wymaga najwyższa dawka produktu leczniczego INEGY (10 mg + 80 mg). Ryzyko wystąpienia miopatii jest znacznie większe u pacjentów stosujących tę dawkę w porównaniu z innymi schematami leczenia statynami o podobnej skuteczności w obniżaniu stężenia cholesterolu LDL. Z tego powodu produkt INEGY w dawce 10 mg + 80 mg należy stosować jedynie u pacjentów z ciężką hipercholesterolemią i wysokim ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych, u których cel leczenia nie został osiągnięty za pomocą niższych dawek i u których spodziewane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko.⁶

Dane z badań klinicznych dotyczące bezpieczeństwa

W badaniu IMPROVE-IT, obejmującym 18 144 pacjentów z chorobą wieńcową i ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie, przy medianie obserwacji wynoszącej 6,0 lat, częstość występowania miopatii w grupie otrzymującej INEGY (10 mg + 40 mg) i w grupie otrzymującej symwastatynę (40 mg) wynosiła odpowiednio 0,2% i 0,1%. Częstość występowania rabdomiolizy wyniosła odpowiednio 0,1% i 0,2%.⁷

W badaniu z udziałem ponad 9000 pacjentów z przewlekłą chorobą nerek, przy medianie okresu obserwacji wynoszącej 4,9 roku, częstość występowania miopatii wyniosła 0,2% wśród osób przyjmujących INEGY (10 mg + 20 mg) i 0,1% w grupie placebo.⁸

Czynniki wpływające na ryzyko miopatii i rabdomiolizy

Zmniejszona aktywność białek transportowych

Zmniejszenie aktywności wątrobowych białek transportowych OATP może zwiększać ekspozycję ogólnoustrojową na kwas symwastatyny i zwiększać ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy. Zmniejszenie aktywności może być spowodowane inhibicją przez leki wchodzące w interakcje (np. cyklosporynę) lub występować u pacjentów będących nosicielami wariantu genotypu SLCO1B1 c.521T>C.^{Monitorowanie aktywności kinazy kreatynowej (CK)}

Aktywności kinazy kreatynowej (CK) nie powinna być oznaczana po męczącym wysiłku lub jeśli istnieją jakiekolwiek inne możliwe przyczyny powodujące zwiększenie aktywności CK, ponieważ może to utrudnić interpretację wyników. Jeżeli aktywność CK jest znacznie większa od górnej granicy normy (>5x GGN), należy powtórzyć badanie po 5-7 dniach w celu potwierdzenia wyników.^{Przed rozpoczęciem leczenia}

Przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego INEGY lub w przypadku zwiększenia dawki, należy poinformować wszystkich pacjentów o możliwości wystąpienia miopatii i zalecić szybkie zgłoszenie się do lekarza w razie odczuwania trudnych do wyjaśnienia bólów mięśni, ich nadmiernej wrażliwości na dotyk lub osłabienia.¹²

Aktywność CK należy oznaczać przed rozpoczęciem leczenia u pacjentów z czynnikami predysponującymi do wystąpienia rabdomiolizy, takimi jak:

• Wiek ≥65 lat
• Płeć żeńska
• Zaburzenia czynności nerek
• Nieleczona niedoczynność tarczycy
• Indywidualny lub rodzinny wywiad świadczący o dziedzicznych zaburzeniach układu mięśniowego
• Wystąpienie w przeszłości uszkadzającego mięśnie działania statyn lub fibratów
• Uzależnienie od alkoholu¹³

Jeśli aktywność CK jest znacznie powyżej górnej granicy normy (>5x GGN), nie należy rozpoczynać leczenia.^{Podczas leczenia}

Jeśli u pacjenta podczas stosowania produktu leczniczego INEGY wystąpią bóle mięśni, osłabienie lub tkliwość uciskowa, należy zbadać aktywność CK. Należy przerwać leczenie, jeśli aktywność CK jest znacznie zwiększona (>5x GGN) przy braku forsownego wysiłku. Nawet jeśli aktywność CK wynosi <5x GGN, ale niepożądane objawy ze strony mięśni są nasilone i powodują codzienny dyskomfort, należy rozważyć przerwanie leczenia.¹⁵

Jeśli objawy ze strony mięśni ustąpią i wartość CK powróci do normy, można rozważyć powtórne podanie produktu leczniczego INEGY lub alternatywnej statyny w najmniejszej skutecznej dawce, ściśle monitorując leczenie.¹⁶

Zgłoszono bardzo rzadkie przypadki immunozależnej miopatii martwiczej (IMNM) w trakcie leczenia statynami lub po jego zakończeniu. Cechy kliniczne IMNM to utrzymujące się osłabienie mięśni proksymalnych oraz zwiększona aktywność kinazy kreatynowej w surowicy, utrzymująca się mimo przerwania leczenia statynami.¹⁷

Stosowanie produktu leczniczego INEGY należy przerwać na kilka dni przed planowanym poważnym zabiegiem chirurgicznym lub jeśli konieczne jest podjęcie istotnego leczenia internistycznego lub chirurgicznego.¹⁸

Środki zaradcze zmniejszające ryzyko miopatii spowodowanej interakcją produktów leczniczych

Ryzyko miopatii i rabdomiolizy jest znacznie zwiększone podczas jednoczesnego stosowania produktu leczniczego INEGY z następującymi lekami:

• Silne inhibitory CYP3A4: itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol, erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna, inhibitory proteazy wirusa HIV (np. nelfinawir), boceprewir, telaprewir, nefazodon i produkty lecznicze zawierające kobicystat – stosowanie tych leków jest przeciwwskazane¹⁹
• Cyklosporyna, danazol i gemfibrozyl – stosowanie tych leków jest przeciwwskazane²⁰
• Inne fibraty, niacyna w dawkach ≥1 g/dobę, amiodaron, amlodypina, werapamil, diltiazem – ryzyko miopatii zwiększa się przy jednoczesnym stosowaniu tych leków²¹
• Kwas fusydowy – ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy, może być zwiększone podczas jednoczesnego podawania kwasu fusydowego z produktem leczniczym INEGY²²
• Lomitapid – u pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną ryzyko miopatii może się zwiększać przy jednoczesnym stosowaniu produktu leczniczego INEGY z lomitapidem²³

Nie wolno stosować symwastatyny jednocześnie z kwasem fusydowym podawanym ogólnoustrojowo lub w ciągu 7 dni po zakończeniu leczenia kwasem fusydowym. U pacjentów, u których podawanie ogólnoustrojowo kwasu fusydowego uważa się za konieczne, leczenie statynami należy przerwać na cały okres leczenia kwasem fusydowym.²⁴

Należy unikać podawania produktu leczniczego INEGY w dawce przekraczającej 10 mg + 20 mg na dobę jednocześnie z niacyną w dawkach obniżających stężenie lipidów (≥1 g/dobę), chyba że istnieje przypuszczenie, że korzyści kliniczne przeważą nad zwiększonym ryzykiem wystąpienia miopatii.²⁵

Nie zaleca się jednoczesnego podawania produktu leczniczego INEGY z niacyną w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥1 g/dobę) pacjentom pochodzenia azjatyckiego, ze względu na zwiększone ryzyko miopatii w tej grupie etnicznej.²⁶

Daptomycyna

Zgłaszano przypadki miopatii i/lub rabdomiolizy podczas jednoczesnego podawania inhibitorów reduktazy HMG-CoA (np. symwastatyny i ezetymibu z symwastatyną) z daptomycyną. Należy zachować ostrożność przepisując inhibitory reduktazy HMG-CoA z daptomycyną. Należy rozważyć tymczasowe przerwanie stosowania produktu leczniczego INEGY u pacjentów przyjmujących daptomycynę, chyba że korzyści z jednoczesnego podawania przewyższają ryzyko.²⁷

Miastenia rzekomoporaźna i miastenia oczna

W kilku przypadkach odnotowano, że statyny indukują de novo lub nasilają wcześniej istniejącą miastenię lub miastenię oka. Należy przerwać stosowanie produktu INEGY w przypadku nasilenia objawów. Zgłaszano przypadki nawrotów po (ponownym) podaniu tej samej lub innej statyny.²⁸

Enzymy wątrobowe

Podczas kontrolowanych badań klinicznych, u pacjentów otrzymujących jednocześnie ezetymib i symwastatynę zaobserwowano zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy (≥3x GGN).²⁹

W badaniu IMPROVE-IT, podczas okresu obserwacji (mediana 6,0 lat), częstość występowania kolejnych wzrostów poziomu transaminaz (≥3x GGN) w grupie otrzymującej INEGY (10 mg + 40 mg) i w grupie otrzymującej symwastatynę (40 mg) wynosiła odpowiednio 2,5% i 2,3%.³⁰

W badaniu z udziałem ponad 9000 pacjentów z przewlekłą chorobą nerek, przy medianie okresu obserwacji wynoszącej 4,9 roku, częstość występowania następowego zwiększenia aktywności aminotransferaz (>3x GGN) wyniosła 0,7% wśród osób przyjmujących INEGY (10 mg + 20 mg) i 0,6% w grupie placebo.³²

Należy zwrócić szczególną uwagę na pacjentów, u których stwierdzono zwiększenie aktywności aminotransferaz. U tych pacjentów należy niezwłocznie powtórzyć badania, a następnie przeprowadzać je częściej. Jeśli następuje dalsze zwiększanie aktywności aminotransferaz, zwłaszcza do wartości trzykrotnie większych od górnej granicy normy (GGN) i utrzymuje się, należy odstawić lek.³³

Należy pamiętać, że aktywność aminotransferazy alaninowej (ALT) może wywodzić się z tkanki mięśniowej, zatem wzrost aktywności ALT wraz ze wzrostem aktywności CK może wskazywać na miopatię.³⁴

W okresie porejestracyjnym zgłaszano rzadkie przypadki niewydolności wątroby bez skutku śmiertelnego i zakończone zgonem, u pacjentów przyjmujących statyny, w tym symwastatynę. Jeżeli podczas leczenia produktem leczniczym INEGY wystąpi ciężkie uszkodzenie wątroby dające objawy kliniczne i/lub hiperbilirubinemia lub żółtaczka, należy niezwłocznie przerwać leczenie.³⁵

INEGY należy stosować ostrożnie u osób pijących znaczne ilości alkoholu.³⁶

Zaburzenia czynności wątroby

Ze względu na to, że nie są znane skutki długotrwałego stosowania ezetymibu u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, nie zaleca się stosowania produktu leczniczego INEGY u tych pacjentów.³⁷

Cukrzyca

Niektóre dane wskazują, że statyny są lekami podnoszącymi stężenie glukozy we krwi; u niektórych pacjentów, u których istnieje wysokie ryzyko wystąpienia cukrzycy w przyszłości, mogą one wywołać hiperglikemię na poziomie wymagającym podania leków przeciwcukrzycowych. To ryzyko jest jednak równoważone przez zdolność statyn do zmniejszenia ryzyka chorób naczyniowych, nie powinno ono zatem być powodem przerwania terapii statynami.³⁸

U pacjentów z grupy ryzyka (poziom glukozy na czczo 5,6–6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m², podwyższony poziom triglicerydów, nadciśnienie) należy prowadzić obserwację kliniczną i monitorować parametry biochemiczne zgodnie z lokalnymi wytycznymi.^{Dzieci i młodzież}

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność ezetymibu w skojarzeniu z symwastatyną oceniono u pacjentów w wieku 10 do 17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. W tym ograniczonym badaniu z grupą kontrolną, ogólnie nie stwierdzono wykrywalnego wpływu na wzrost lub dojrzewanie płciowe u dorastających chłopców lub dziewcząt, ani na długość cyklu miesiączkowego u dziewcząt.⁴²

Fibraty

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności ezetymibu w skojarzeniu z fibratami.⁴³

Substancje przeciwzakrzepowe

W przypadku stosowania produktu leczniczego INEGY jednocześnie z warfaryną, inną substancją przeciwzakrzepową z grupy pochodnych kumaryny lub fluindionem należy odpowiednio monitorować wartości INR (międzynarodowy wskaźnik znormalizowany).⁴⁴

Śródmiąższowa choroba płuc

Zgłaszano pojedyncze przypadki rozwoju śródmiąższowej choroby płuc w związku z leczeniem niektórymi statynami (w tym symwastatyną), zwłaszcza leczeniem długotrwałym. Choroba może objawiać się dusznością, obecnością suchego kaszlu i pogorszeniem ogólnego stanu zdrowia (zmęczenie, zmniejszenie masy ciała i gorączka). W przypadku podejrzenia śródmiąższowej choroby płuc należy przerwać leczenie produktem leczniczym INEGY.⁴⁵

Substancje pomocnicze

Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.⁴⁶

Produkt leczniczy INEGY zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.⁴⁷