Właściwości farmakokinetyczne
Inegy 10 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne leku INEGY

INEGY jest produktem leczniczym zawierającym ezetymib (10 mg) w połączeniu z symwastatyną (w dawkach 10 mg, 20 mg, 40 mg lub 80 mg). Podczas jednoczesnego stosowania obu substancji czynnych nie stwierdzono istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych. Stosowanie produktu leczniczego INEGY jest biorównoważne z jednoczesnym stosowaniem ezetymibu i symwastatyny jako osobnych preparatów.¹

Wchłanianie

Ezetymib po podaniu doustnym jest szybko wchłaniany i w znacznym stopniu sprzęgany do postaci czynnego farmakologicznie glukuronidu fenolowego (glukuronid ezetymibu). Średnie maksymalne stężenia (Cmₐₓ) występują w ciągu 1-2 godzin dla glukuronidu ezetymibu oraz w ciągu 4-12 godzin dla ezetymibu. Bezwzględnej biodostępności ezetymibu nie można dokładnie określić ze względu na jego prawie całkowitą nierozpuszczalność w roztworach wodnych przeznaczonych do iniekcji. Warto podkreślić, że jednoczesne przyjmowanie pokarmów (niezależnie od zawartości tłuszczu) nie ma wpływu na biodostępność ezetymibu podawanego w postaci tabletek 10 mg.²

Symwastatyna, po podaniu doustnym, charakteryzuje się niewielkim wchłanianiem beta-hydroksykwasu do krążenia ogólnego – mniej niż 5% dawki, co wynika ze znacznego wychwytu w wątrobie. W osoczu ludzkim obecne są głównie beta-hydroksykwas oraz cztery dodatkowe aktywne metabolity. Co istotne, profil osoczowy aktywnych i całkowitych inhibitorów nie zależy od tego, czy symwastatyna została podana bezpośrednio przed posiłkiem testowym, czy na czczo.³

Dystrybucja

Ezetymib oraz glukuronid ezetymibu charakteryzują się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza. Ezetymib wiąże się z białkami osocza w 99,7%, natomiast glukuronid ezetymibu w 88-92%.⁴

Symwastatyna oraz jej aktywny metabolit beta-hydroksykwas również silnie wiążą się z białkami osocza – w około 95%. Badania farmakokinetyczne wykazały, że przy wielokrotnym podawaniu symwastatyny nie dochodzi do kumulacji leku w organizmie. W badaniach farmakokinetycznych maksymalne stężenie inhibitorów w osoczu występowało między 1,3 a 2,4 godziną po podaniu dawki.⁵

Metabolizm

Ezetymib metabolizowany jest głównie w jelicie cienkim i wątrobie w procesie sprzęgania z kwasem glukuronowym (reakcja II fazy), a następnie wydalany z żółcią. U wszystkich badanych gatunków obserwowano minimalny metabolizm oksydacyjny (reakcja I fazy). W osoczu wykrywane są głównie ezetymib oraz glukuronid ezetymibu, stanowiące odpowiednio około 10-20% i 80-90% całkowitego stężenia leku. Obie formy charakteryzują się powolną eliminacją z osocza ze względu na znaczące krążenie jelitowo-wątrobowe. Okres półtrwania ezetymibu i jego glukuronidu wynosi około 22 godziny.⁶

Symwastatyna jest podawana w postaci nieaktywnego laktonu, który in vivo łatwo ulega hydrolizie do aktywnego beta-hydroksykwasu, silnego inhibitora reduktazy HMG-CoA. Proces hydrolizy zachodzi głównie w wątrobie, natomiast w osoczu ludzkim przebiega bardzo powoli. Lek jest dobrze wchłaniany, a następnie w znacznym stopniu wychwytywany przez wątrobę, co zależy od przepływu krwi przez ten narząd. Symwastatyna działa przede wszystkim w wątrobie, skąd jej metabolity są wydzielane z żółcią. W związku z tym dostępność aktywnej formy leku w krążeniu ogólnym jest bardzo mała. Okres półtrwania beta-hydroksykwasu po podaniu dożylnym wynosi przeciętnie 1,9 godziny.⁷

Eliminacja

Ezetymib, co wykazano w badaniach z użyciem znakowanego izotopowo leku (20 mg C¹⁴-ezetymibu), jest wydalany głównie z kałem (około 78% dawki) oraz w mniejszym stopniu z moczem (około 11% dawki) w trakcie 10-dniowej zbiórki. Po 48 godzinach od podania poziom aktywności promieniotwórczej w osoczu nie był już wykrywalny. W osoczu krwi całkowity ezetymib stanowił około 93% całkowitej aktywności promieniotwórczej.⁸

Symwastatyna jest aktywnie transportowana do hepatocytów przez białko transportujące OATP1B1 oraz jest substratem transportera pompy lekowej BCRP (białko warunkujące oporność w raku piersi). Po doustnym podaniu znakowanej izotopowo symwastatyny u ludzi, w ciągu 96 godzin około 13% dawki wydalane jest z moczem, a 60% z kałem. Zawartość wykryta w kale odpowiada zarówno wchłoniętym metabolitom wydzielonym z żółcią, jak i niewchłoniętej części leku. Po podaniu dożylnym metabolitu beta-hydroksykwasu, tylko około 0,3% dawki wydalane jest z moczem w postaci inhibitorów.⁹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Dzieci i młodzież

U dzieci i młodzieży w wieku 10-18 lat wchłanianie i metabolizm ezetymibu są zbliżone do obserwowanych u osób dorosłych. Nie wykazano znamiennych różnic w zakresie właściwości farmakokinetycznych pomiędzy młodzieżą a dorosłymi, biorąc pod uwagę całkowity ezetymib. Należy zaznaczyć, że brakuje danych farmakokinetycznych dla dzieci poniżej 10. roku życia. Doświadczenie kliniczne w pediatrii obejmuje pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną lub sitosterolemią.<sup data-drug="Inegy" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Wchłanianie i metabolizm ezetymibu są zbliżone u dzieci i młodzieży (10 do 18 lat) oraz u dorosłych. Nie stwierdzono znamiennych różnic pod względem właściwości farmakokinetycznych pomiędzy młodzieżą a dorosłymi w przeliczeniu na całkowity ezetymib. Brak danych dotyczących właściwości farmakokinetycznych w populacji dzieci w wieku 10

Pacjenci w podeszłym wieku

U osób w wieku podeszłym (≥65 lat) stężenie całkowitego ezetymibu w osoczu jest około dwukrotnie wyższe niż u osób młodych (18-45 lat). Pomimo tej różnicy, zarówno skuteczność w zakresie zmniejszania stężenia cholesterolu LDL, jak i profil bezpieczeństwa są porównywalne w obu grupach wiekowych.¹¹

Zaburzenia czynności wątroby

Po podaniu ezetymibu w pojedynczej dawce 10 mg, u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (5-6 punktów wg skali Child-Pugh) średnia wartość AUC całkowitego ezetymibu była zwiększona około 1,7-krotnie w porównaniu z osobami zdrowymi. W badaniu 14-dniowym z podawaniem wielokrotnym leku (10 mg/dobę) pacjentom z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (7-9 punktów wg skali Child-Pugh) stwierdzono około 4-krotne zwiększenie średniego AUC całkowitego ezetymibu między dniem 1. a 14. w porównaniu z osobami zdrowymi.

U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest konieczne dostosowywanie dawki. Natomiast ze względu na nieznany wpływ zwiększonego narażenia na ezetymib u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (>9 punktów wg skali Child-Pugh) nie zaleca się stosowania ezetymibu w tych grupach pacjentów. ^{9 punktów wg skali Child-Pugh) nie zaleca się stosowania ezetymibu u tych pacjentów”>12}

Zaburzenia czynności nerek

W przypadku ezetymibu, u pacjentów z ciężką chorobą nerek (n=8, średni klirens kreatyniny ≤30 ml/min) po podaniu pojedynczej dawki 10 mg, średnie AUC całkowitego ezetymibu było około 1,5-krotnie zwiększone w porównaniu z osobami zdrowymi (n=9). W badaniach zaobserwowano również, że u pacjenta po przeszczepieniu nerki, otrzymującego wielolekową terapię, w tym cyklosporynę, ekspozycja na całkowity ezetymib zwiększyła się 12-krotnie.¹³

W przypadku symwastatyny, badania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) wykazały, że stężenia całkowite inhibitorów w osoczu po podaniu pojedynczej dawki inhibitora reduktazy HMG-CoA były około dwukrotnie większe niż u zdrowych ochotników.<sup data-drug="Inegy" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W badaniu, w którym uczestniczyli pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 14

Płeć

U kobiet stężenie całkowitego ezetymibu w osoczu jest nieznacznie wyższe (około <20%) niż u mężczyzn. Pomimo tych różnic, nie stwierdzono istotnych rozbieżności pod względem zmniejszenia stężenia cholesterolu LDL ani profilu bezpieczeństwa przy stosowaniu ezetymibu u przedstawicieli obu płci.<sup data-drug="Inegy" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U kobiet stwierdzono nieco większe (około 15

Polimorfizm genu SLCO1B1

Obecność allelu c.521T>C genu SLCO1B1 wpływa na aktywność białka transportującego OATP1B1. U osób posiadających ten wariant genetyczny obserwuje się zmienioną farmakokinetykę symwastatyny. Średnia ekspozycja (AUC) na kwas symwastatyny, główny aktywny metabolit, wynosi 120% u heterozygotycznych nosicieli allelu C (CT) oraz 221% u nosicieli homozygotycznych (CC) w porównaniu z pacjentami o najbardziej powszechnym genotypie (TT). W populacji europejskiej allel C występuje z częstotliwością 18%.

U pacjentów z polimorfizmem genu SLCO1B1 istnieje zwiększone ryzyko podwyższonej ekspozycji na kwas symwastatyny, co może prowadzić do zwiększonego ryzyka wystąpienia rabdomiolizy. Jest to istotna informacja z punktu widzenia bezpieczeństwa farmakoterapii. ^{C genu SLCO1B1 mają mniejszą aktywność białka transportującego OATP1B1. Średnia ekspozycja (AUC) na główny aktywny metabolit, kwas symwastatyny, ma wartość 120% u heterozygotycznych nosicieli allelu C (CT) oraz 221% u nosicieli homozygotycznych (CC) w stosunku do pacjentów o najbardziej powszechnym genotypie (TT). W populacji europejskiej allel C występuje z częstotliwością 18%. U pacjentów z polimorfizmem genu SLCO1B1 występuje ryzyko zwiększonej ekspozycji na kwas symwastatyny, co prowadzić może do zwiększenia ryzyka wystąpienia rabdomiolizy”>16}