Działania niepożądane leku INEGY

Lek INEGY zawierający ezetymib oraz symwastatynę w różnych dawkach (10 mg + 10 mg, 10 mg + 20 mg, 10 mg + 40 mg lub 10 mg + 80 mg) podlega szczegółowemu monitorowaniu w zakresie bezpieczeństwa stosowania. Profil bezpieczeństwa tego produktu leczniczego został dokładnie zbadany w licznych badaniach klinicznych obejmujących około 12 000 pacjentów, u których oceniano stosowanie produktu INEGY lub jednoczesne podawanie ezetymibu i symwastatyny.¹

Klasyfikacja działań niepożądanych

Działania niepożądane zaobserwowane podczas stosowania leku INEGY są klasyfikowane według częstości występowania zgodnie z następującym schematem:

• Bardzo często: ≥ 1/10 (1 przypadek na 10 pacjentów)
• Często: ≥ 1/100, < 1/10 (1 przypadek na 100 do 1 na 10 pacjentów)
• Niezbyt często: ≥ 1/1000, < 1/100 (1 przypadek na 1000 do 1 na 100 pacjentów)
• Rzadko: ≥ 1/10 000, < 1/1000 (1 przypadek na 10 000 do 1 na 1000 pacjentów)
• Bardzo rzadko: < 1/10 000 (mniej niż 1 przypadek na 10 000 pacjentów)
• Częstość nieznana: nie może być określona na podstawie dostępnych danych

Działania niepożądane zidentyfikowano na podstawie obserwacji pacjentów leczonych produktem INEGY, które występowały z większą częstością niż u pacjentów otrzymujących placebo, jak również działania niepożądane raportowane po wprowadzeniu produktu do obrotu.²

Tabela działań niepożądanych

Szczegółowy opis ważnych działań niepożądanych

Miopatia i rabdomioliza

Miopatia jest jednym z najistotniejszych powikłań leczenia statyną. W badaniach klinicznych zaobserwowano, że miopatia występowała częściej u pacjentów leczonych symwastatyną w dawce 80 mg na dobę (1,0%) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi dawkę 20 mg na dobę (0,02%).³

Szczególną uwagę należy zwrócić na immunozależną miopatię martwiczą (IMNM), będącą rzadkim powikłaniem leczenia statynami. Cechuje się ona:

• Utrzymującym się osłabieniem mięśni proksymalnych
• Zwiększoną aktywnością kinazy kreatynowej w surowicy, utrzymującą się mimo przerwania leczenia statynami
• Biopsja mięśni wykazuje martwiczą miopatię bez istotnego zapalenia
• Poprawę stanu pacjenta uzyskuje się po zastosowaniu leków immunosupresyjnych⁴

Zaburzenia wątroby

W badaniach klinicznych dotyczących leczenia skojarzonego częstość występowania istotnego klinicznie zwiększenia aktywności aminotransferaz w surowicy krwi (aktywność AlAT i/lub AspAT ≥ 3 razy górna granica normy) u pacjentów leczonych produktem INEGY wynosiła 1,7%. Zaburzenia te miały najczęściej charakter przejściowy, bezobjawowy, nie towarzyszyła im cholestaza, a wartości enzymów powracały do poziomu wyjściowego po przerwaniu leczenia lub w przypadku kontynuowania terapii.⁵

Zwiększona aktywność kinazy kreatynowej

Istotne klinicznie zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CK) (≥ 10 razy górna granica normy) zaobserwowano u 0,2% pacjentów leczonych produktem INEGY.⁶

Szczególne populacje pacjentów

Dzieci i młodzież

W badaniu z udziałem dzieci i młodzieży (w wieku 10–17 lat) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (n = 248) obserwowano następujące działania niepożądane:⁷

• U 3% pacjentów (4 pacjentów) leczonych ezetymibem w skojarzeniu z symwastatyną wystąpiło podwyższenie aktywności AlAT i/lub AspAT (≥ 3 razy górna granica normy, nieprzerwanie) w porównaniu z 2% osób (2 pacjentami) z grupy stosującej symwastatynę w monoterapii
• Podwyższenie stężenia kinazy kreatynowej (≥ 10 razy górna granica normy) stwierdzono u 2% (2 pacjentów) w grupie otrzymującej leczenie skojarzone wobec 0% w grupie monoterapii
• Nie zaobserwowano przypadków miopatii w tej populacji

Warto zaznaczyć, że badanie to nie było zaprojektowane w celu dokładnej oceny rzadko występujących działań niepożądanych.⁸

Pacjenci z chorobą wieńcową

W badaniu IMPROVE-IT z udziałem 18 144 pacjentów z chorobą wieńcową i ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie, obserwowano podobny profil bezpieczeństwa w obu grupach terapeutycznych: INEGY 10 mg + 40 mg (n=9067) oraz symwastatyna 40 mg (n=9077).⁹

Podczas okresu obserwacji (mediana 6,0 lat) zanotowano:

• Przerwanie leczenia z powodu działań niepożądanych: 10,6% w grupie INEGY vs 10,1% w grupie symwastatyny
• Miopatia: 0,2% w grupie INEGY vs 0,1% w grupie symwastatyny (zdefiniowana jako niewyjaśnione osłabienie mięśni lub ból ze zwiększoną aktywnością CK w surowicy ≥ 10x GGN lub dwa kolejne epizody zwiększenia aktywności CK wynoszące ≥ 5 i < 10x GGN)
• Rabdomioliza: 0,1% w grupie INEGY vs 0,2% w grupie symwastatyny
• Podwyższenie poziomu transaminaz (≥ 3x GGN): 2,5% w grupie INEGY vs 2,3% w grupie symwastatyny
• Działania niepożądane ze strony pęcherzyka żółciowego: 3,1% w grupie INEGY vs 3,5% w grupie symwastatyny, z częstością hospitalizacji z powodu cholecystektomii wynoszącą 1,5% w obu grupach
• Nowotwory: 9,4% w grupie INEGY vs 9,5% w grupie symwastatyny¹⁰

Pacjenci z przewlekłą chorobą nerek

W badaniu SHARP (ang. Study of Heart and Renal Protection) z udziałem ponad 9000 pacjentów z przewlekłą chorobą nerek, którzy otrzymywali INEGY w dawce 10 mg + 20 mg na dobę (n=4650) lub placebo (n=4620), profile bezpieczeństwa były porównywalne w okresie obserwacji wynoszącym średnio 4,9 roku.¹¹

W tym badaniu rejestrowano tylko ciężkie działania niepożądane i przypadki rezygnacji z leczenia z powodu wystąpienia jakichkolwiek działań niepożądanych:

• Przerwanie leczenia z powodu wystąpienia działań niepożądanych: 10,4% w grupie INEGY vs 9,8% w grupie placebo
• Miopatia/rabdomioliza: 0,2% w grupie INEGY vs 0,1% w grupie placebo
• Zwiększenie aktywności aminotransferaz (> 3x GGN): 0,7% w grupie INEGY vs 0,6% w grupie placebo ^{3x GGN) stwierdzono u 0,7% pacjentów leczonych produktem leczniczym INEGY w porównaniu z 0,6% pacjentów przyjmujących placebo.”>12}

W badaniu SHARP nie odnotowano statystycznie istotnego wzrostu częstości występowania określonych wcześniej działań niepożądanych, w tym nowotworów.¹³

Działania niepożądane obserwowane po wprowadzeniu produktu do obrotu

Po wprowadzeniu produktu leczniczego INEGY na rynek odnotowano występowanie różnych działań niepożądanych, w tym:

Zespół nadwrażliwości

Rzadko zgłaszano zespół nadwrażliwości, który może obejmować następujące objawy:

• Obrzęk naczynioruchowy
• Zespół toczniopodobny
• Zespół bólu wielomięśniowego
• Zapalenie skórno-mięśniowe
• Zapalenie naczyń
• Trombocytopenia, eozynofilia
• Zwiększenie szybkości sedymentacji krwinek czerwonych
• Zapalenie stawów i ból stawów
• Pokrzywka, reakcja nadwrażliwości na światło
• Gorączka, uderzenia gorąca
• Duszność, złe samopoczucie¹⁴

Zaburzenia metaboliczne

U pacjentów przyjmujących statyny, w tym symwastatynę, zgłaszano przypadki:

• Wzrostu stężenia hemoglobiny glikowanej (HbA1c)
• Wzrostu stężenia glukozy w surowicy na czczo¹⁵

Zaburzenia poznawcze

W okresie porejestracyjnym zgłaszano rzadkie przypadki zaburzeń funkcji poznawczych u pacjentów przyjmujących statyny, w tym symwastatynę, takie jak:

• Utrata pamięci
• Słaba pamięć
• Amnezja
• Zaburzenia pamięci
• Splątanie¹⁶

Obserwowane problemy były na ogół łagodne i ustępowały po przerwaniu leczenia statyną. Czas do wystąpienia objawów był zmienny (od 1 dnia do kilku lat), a mediana czasu do ustąpienia objawów wynosiła 3 tygodnie.¹⁷

Inne działania niepożądane

Zgłaszano również występowanie następujących działań niepożądanych u pacjentów przyjmujących niektóre statyny:

• Zaburzenia snu, w tym koszmary senne
• Zaburzenia funkcji seksualnych
• Cukrzyca: częstość zależy od obecności lub braku czynników ryzyka (poziom glukozy na czczo ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m², podwyższony poziom triglicerydów, nadciśnienie w wywiadzie) ^{30 kg/m², podwyższony poziom triglicerydów, nadciśnienie w wywiadzie).”>18}

System zgłaszania działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych.¹⁹