Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Inegy

Dane przedkliniczne dotyczące produktu leczniczego Inegy, zawierającego ezetymib i symwastatynę, obejmują szereg badań na modelach zwierzęcych, które oceniały bezpieczeństwo stosowania leku, w tym potencjalne działania toksyczne, genotoksyczne i teratogenne. Badania te dostarczyły kluczowych informacji na temat profilu bezpieczeństwa leku przed wprowadzeniem go do badań klinicznych i ostatecznie do praktyki klinicznej.¹

Toksyczność związana z jednoczesnym podawaniem ezetymibu i symwastatyny

W badaniach przedklinicznych oceniających jednoczesne podawanie ezetymibu i symwastatyny zaobserwowano działania toksyczne zasadniczo podobne do tych, które są typowo wywoływane przez statyny. Jednakże niektóre z tych działań charakteryzowały się większym nasileniem niż obserwowane podczas monoterapii statynami, co przypisuje się interakcjom farmakokinetycznym i/lub farmakodynamicznym występującym podczas leczenia skojarzonego. Warto podkreślić, że podobne interakcje nie były obserwowane w badaniach klinicznych.²

Miopatie w modelach zwierzęcych

W badaniach na szczurach miopatie występowały jedynie po ekspozycji na dawki znacząco przekraczające dawki terapeutyczne stosowane u ludzi. Konkretnie, efekty te obserwowano przy dawkach około 20-krotnie wyższych niż wartość AUC dla symwastatyny oraz przy dawkach 1800-krotnie przewyższających wartość AUC dla aktywnego metabolitu symwastatyny.³

Wpływ na wątrobę

Podczas jednoczesnego podawania ezetymibu i statyn u psów, przy ekspozycji mniejszej lub równej AUC określonemu dla ludzi, zaobserwowano wpływ na wątrobę. Odnotowano wyraźny wzrost aktywności enzymów wątrobowych (AlAT, AspAT), jednak bez towarzyszącej martwicy tkanki wątrobowej.⁴

U psów otrzymujących jednocześnie ezetymib i symwastatynę zaobserwowano zmiany histopatologiczne w wątrobie, które obejmowały:

• Hiperplazję nabłonka dróg żółciowych – rozrost komórek wyścielających drogi żółciowe⁵
• Akumulację barwnika – gromadzenie się barwnika w tkance wątrobowej⁶
• Nacieki komórek jednojądrzastych – obecność komórek zapalnych⁷
• Obecność małych hepatocytów – zmniejszone komórki wątrobowe⁸

Istotną obserwacją było to, że zmiany te nie postępowały wraz z wydłużaniem czasu podawania leku, nawet do 14 miesięcy. Co więcej, po przerwaniu leczenia zazwyczaj następowało cofanie się zmian wątrobowych. Zmiany te były zbliżone do tych opisywanych przy stosowaniu inhibitorów reduktazy HMG-CoA lub wiązały się z uzyskanym u badanych psów bardzo niskim stężeniem cholesterolu.⁹

Potencjał teratogenny

Jednoczesne podawanie ezetymibu i symwastatyny nie wykazywało działania teratogennego u szczurów. U płodów królików zaobserwowano niewielką liczbę przypadków deformacji układu kostnego, takich jak zrośnięcie kręgów ogonowych oraz zmniejszenie liczby kręgów ogonowych.¹⁰

Potencjał genotoksyczny

W serii badań przeprowadzonych zarówno in vivo, jak i in vitro, stosowanie ezetymibu w monoterapii lub w skojarzeniu z symwastatyną nie wiązało się z potencjałem genotoksycznym.¹¹

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania ezetymibu

Toksyczność przewlekła

Badania na zwierzętach dotyczące przewlekłej toksyczności ezetymibu nie wykazały narządów szczególnie podatnych na jego toksyczne działanie.¹²

Wpływ na pęcherzyk żółciowy

U psów, którym podawano ezetymib przez 4 tygodnie w dawkach ≥ 0,03 mg/kg na dobę, stwierdzono zwiększenie stężenia cholesterolu w żółci pęcherzyka żółciowego o 2,5 do 3,5 razy. Jednakże w długoterminowym badaniu trwającym rok, podczas którego psom podawano lek w dawkach do 300 mg/kg na dobę, nie stwierdzono zwiększonej częstości występowania kamicy żółciowej ani innych niekorzystnych efektów dotyczących wątroby i dróg żółciowych.¹³

Nie wiadomo, czy wyniki tych badań mają znaczenie dla ludzi. Nie można wykluczyć ryzyka powstawania kamieni żółciowych w przypadku stosowania ezetymibu w dawkach terapeutycznych.¹⁴

Potencjał rakotwórczy i wpływ na reprodukcję

Długoterminowe badania dotyczące potencjalnego działania rakotwórczego ezetymibu dały wyniki negatywne. Ezetymib nie wykazywał wpływu na płodność samic i samców szczurów. Nie wykryto działania teratogennego u szczurów i królików, ani wpływu na rozwój przedurodzeniowy i pourodzeniowy.¹⁵

Badania wykazały, że ezetymib stosowany w wysokich dawkach wynoszących 1000 mg/kg na dobę przenikał przez barierę łożyskową u ciężarnych samic szczurów i królików.¹⁶

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania symwastatyny

Konwencjonalne badania na zwierzętach, które oceniały farmakodynamikę, toksyczność po podaniu wielokrotnym, genotoksyczność oraz potencjalne działanie rakotwórcze symwastatyny, nie wykazały dodatkowego ryzyka dla pacjentów poza tym, które może wynikać z samego mechanizmu działania leku.¹⁷

Po podaniu maksymalnej tolerowanej dawki symwastatyny zarówno u szczurów, jak i królików, nie stwierdzono zniekształceń płodów ani negatywnego wpływu na płodność, funkcje rozrodcze czy rozwój noworodków.¹⁸