Właściwości farmakokinetyczne
Gribero 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne preparatu Gribero

Dabigatran eteksylan, substancja czynna zawarta w preparacie Gribero, po podaniu doustnym ulega szybkiej i całkowitej przemianie do dabigatranu, który stanowi czynną postać leku w osoczu. Główna reakcja metaboliczna polega na rozszczepieniu proleku dabigatranu eteksylanu w drodze hydrolizy katalizowanej przez esterazę do aktywnej postaci dabigatranu.¹

Biodostępność i wchłanianie

Bezwzględna dostępność biologiczna dabigatranu po podaniu doustnym preparatu Gribero wynosi około 6,5%. Po doustnym podaniu u zdrowych ochotników profil farmakokinetyczny dabigatranu w osoczu charakteryzuje się szybkim zwiększeniem stężenia osoczowego, a maksymalne stężenie (Cmax) osiągane jest w ciągu 0,5 do 2,0 godzin po podaniu.²

Wchłanianie w okresie pooperacyjnym wykazuje odmienną charakterystykę. Po upływie 1-3 godzin od zabiegu chirurgicznego stwierdzono względnie powolne wchłanianie produktu w porównaniu do zdrowych ochotników, z jednostajnym przebiegiem zmian stężenia w osoczu w czasie, bez dużych pików maksymalnego stężenia. W okresie pooperacyjnym lek osiąga maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 6 godzin od podania, co wynika z oddziaływania takich czynników jak znieczulenie ogólne, porażenie mięśniówki przewodu pokarmowego i skutki zabiegu chirurgicznego, niezależnie od doustnej postaci produktu.³ Badania wykazały, że spowolnienie i opóźnienie wchłaniania występuje głównie w dniu operacji. W kolejnych dniach dabigatran wchłania się już szybko, osiągając maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 2 godzin po podaniu.⁴

Warto zauważyć, że pokarm nie wpływa na ogólną dostępność biologiczną dabigatranu eteksylanu, jednak wydłuża czas do uzyskania maksymalnego stężenia leku w osoczu o 2 godziny. Wartości Cmax i AUC są proporcjonalne do dawki.⁵

Istotny jest fakt, że zachowanie integralności kapsułki z hydroksypropylometylocelulozą (HPMC) ma kluczowe znaczenie dla farmakokinetyki leku. Przyjęcie peletek bez otoczki kapsułki może zwiększyć biodostępność produktu po podaniu doustnym o 75% po dawce pojedynczej i o 37% w stanie stacjonarnym, w porównaniu z preparatem w postaci nienaruszonej kapsułki.⁶

Dystrybucja

Dabigatran, niezależnie od stężenia, wiąże się z ludzkimi białkami osocza w małym stopniu (34-35%). Objętość dystrybucji wynosi od 60 do 70 L, co przekracza objętość całkowitej ilości wody zawartej w organizmie i wskazuje na umiarkowaną dystrybucję tkankową dabigatranu.⁷

Metabolizm i eliminacja

Badania metabolizmu i wydalania dabigatranu po dożylnym podaniu zdrowym mężczyznom pojedynczej dawki znakowanego radioaktywnie dabigatranu wykazały, że lek wydala się głównie z moczem (85%). Z kałem uległo wydaleniu 6% podanej dawki. Całkowity odzysk radioaktywności wynosił od 88 do 94% podanej dawki w ciągu 168 godzin od jej podania.⁸

W procesach metabolicznych dabigatran ulega sprzęganiu, z powstaniem aktywnych farmakologicznie acyloglukuronidów. Istnieją cztery izomery pozycyjne: 1-O, 2-O, 3-O i 4-O-acyloglukuronid, z których każdy odpowiada za mniej niż 10% całkowitego stężenia dabigatranu w osoczu. Inne metabolity były wykrywalne jedynie przy użyciu metod analitycznych o wysokiej czułości.⁹

Dabigatran ulega wydaleniu przede wszystkim w postaci niezmienionej z moczem, z szybkością około 100 mL/min, co odpowiada wskaźnikowi przesączania kłębuszkowego.¹⁰

Wartości stężenia dabigatranu w osoczu zmniejszają się dwuwykładniczo. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi u zdrowych ochotników w podeszłym wieku 11 godzin. Po podaniu wielokrotnym okres półtrwania w fazie eliminacji wydłuża się i wynosi od około 12 do 14 godzin. Okres półtrwania nie jest zależny od dawki, natomiast ulega wydłużeniu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.¹¹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Niewydolność nerek

Czynność nerek ma istotny wpływ na farmakokinetykę dabigatranu. W badaniach fazy I wykazano, że ekspozycja (AUC) na dabigatran po doustnym podaniu dabigatranu eteksylanu jest około 2,7 razy większa u dorosłych ochotników z umiarkowaną niewydolnością nerek (CrCL 30-50 mL/min) niż u osób bez niewydolności nerek.¹²

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (CrCL 10-30 mL/min) ekspozycja na dabigatran (AUC) była około 6 razy większa, a okres półtrwania około 2 razy dłuższy niż w populacji bez niewydolności nerek.¹³

W prospektywnym badaniu farmakokinetycznym u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCL 15-30 mL/min), którzy otrzymywali dabigatran eteksylan w dawce 75 mg dwa razy na dobę, stwierdzono średnią geometryczną minimalnego stężenia wynoszącą 155 ng/mL (gCV 76,9%) oraz średnią geometryczną maksymalnego stężenia wynoszącą 202 ng/mL (gCV 70,6%).¹⁴

Badania dotyczące hemodializy wykazały, że klirens dabigatranu w wyniku 4-godzinnej hemodializy (tempo przepływu dializatu 700 mL/min, tempo przepływu krwi 200 mL/min lub 350-390 mL/min) powoduje usunięcie od 50% do 60% stężenia dabigatranu. Ilość usuniętej substancji jest proporcjonalna do tempa przepływu krwi do wartości 300 mL/min.¹⁵ Działanie przeciwzakrzepowe dabigatranu ulega zmniejszeniu wraz ze spadającym stężeniem dabigatranu w osoczu, przy czym sama dializa nie wpływa na stosunek PK/PD.¹⁶

W badaniach klinicznych RE-LY, RE-COVER, RE-COVER II, RE-MEDY oraz RE-SONATE oceniano wpływ czynności nerek na farmakokinetykę dabigatranu:

• W badaniu RE-LY mediana CrCL wynosiła 68,4 mL/min. U 45,8% pacjentów wartość CrCL mieściła się w zakresie >50-<80 mL/min. U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (CrCL 30-50 mL/min) stężenia osoczowe dabigatranu przed podaniem i po podaniu dawki były odpowiednio średnio 2,29-krotnie i 1,81-krotnie wyższe w porównaniu do pacjentów bez niewydolności nerek (CrCL ≥80 mL/min).^50-17
• W badaniu RE-COVER mediana CrCL wynosiła 100,4 mL/min. U 21,7% pacjentów występowały łagodne zaburzenia czynności nerek (CrCL >50-<80 mL/min), a u 4,5% pacjentów występowały umiarkowane zaburzenia czynności nerek (CrCL 30-50 mL/min). U pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek stężenie dabigatranu w osoczu w stanie stacjonarnym przed podaniem dawki było odpowiednio około 1,8-krotnie i 3,6-krotnie wyższe niż u pacjentów z CrCL >80 mL/min. Zbliżone wartości CrCL uzyskano w badaniu RE-COVER II.^{50-80 mL/minutę. Zbliżone wartości CrCL uzyskano w badaniu RE-COVER II.”>18}
• W badaniach RE-MEDY i RE-SONATE mediana CrCL wynosiła odpowiednio 99,0 mL/min i 99,7 mL/min. W badaniach tych 22,9% i 22,5% pacjentów miało CrCL >50-<80 mL/min, a 4,1% i 4,8% pacjentów miało CrCL od 30 do 50 mL/min.^50-19

Pacjenci w podeszłym wieku

Badania farmakokinetyczne fazy I przeprowadzone z udziałem pacjentów w podeszłym wieku wykazały zwiększenie AUC o 40-60% i zwiększenie Cmax o ponad 25% w porównaniu do młodych pacjentów.²⁰

Wpływ wieku na ekspozycję na dabigatran potwierdzono w badaniu RE-LY, w którym obserwowano wyższe o około 31% stężenia minimalne u pacjentów w wieku ≥75 lat oraz o około 22% niższe stężenia minimalne u pacjentów w wieku <65 lat w porównaniu do pacjentów w wieku między 65 i 75 lat.<sup data-drug="Gribero" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Wpływ wieku na ekspozycję na dabigatran potwierdzono w badaniu RE-LY, w którym obserwowano wyższe o około 31% stężenia minimalne u pacjentów w wieku ≥75 lat oraz o około 22% niższe stężenia minimalne u pacjentów w wieku 21

Zaburzenia czynności wątroby

U 12 dorosłych pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (stopnia B według klasyfikacji Childa-Pugha) nie stwierdzono zmian w ekspozycji na dabigatran w porównaniu do 12 pacjentów z grupy kontrolnej.²²

Masa ciała

Minimalne stężenia dabigatranu były o około 20% niższe u dorosłych pacjentów o masie ciała >100 kg w porównaniu do pacjentów o masie ciała 50-100 kg. Większość pacjentów (80,8%) w badaniach klinicznych mieściła się w kategorii wagowej ≥50 kg i <100 kg bez wyraźnych różnic w farmakokinetyce. ^{100 kg w porównaniu do pacjentów o masie ciała 50-100 kg. Większość pacjentów (80,8%) mieściła się w kategorii wagowej ≥50 kg i 23} Dostępne dane kliniczne dla pacjentów o masie ciała <50 kg są ograniczone.<sup data-drug="Gribero" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Dane kliniczne u dorosłych pacjentów o masie ciała 24

Płeć

U pacjentek płci żeńskiej z migotaniem przedsionków stężenia dabigatranu zarówno minimalne, jak i po podaniu dawki, były średnio o 30% wyższe niż u mężczyzn. Różnica ta nie wymaga modyfikacji dawkowania.²⁵

Pochodzenie etniczne

Nie stwierdzono klinicznie znaczących różnic pomiędzy pacjentami rasy białej, czarnej, pochodzenia latynoamerykańskiego lub rasy żółtej pod względem właściwości farmakokinetycznych i farmakodynamicznych dabigatranu.²⁶

Dzieci i młodzież

Doustne podawanie dabigatranu eteksylanu zgodnie ze zdefiniowanym w protokole algorytmem dawkowania prowadziło do ekspozycji w zakresie obserwowanym u osób dorosłych z ZŻG/ZP. W badaniach DIVERSITY i 1160.108 obserwowana średnia geometryczna najmniejszej ekspozycji wynosiła 53,9 ng/mL, 63,0 ng/mL i 99,1 ng/mL odpowiednio u dzieci i młodzieży z żylną chorobą zakrzepowo-zatorową (ŻChZZ) w wieku od 0 do <2 lat, od 2 do <12 lat oraz od 12 do <18 lat.<sup data-drug="Gribero" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Doustne podawanie dabigatranu eteksylanu zgodnie ze zdefiniowanym w protokole algorytmem dawkowania prowadziło do ekspozycji w zakresie obserwowanym u osób dorosłych z ZŻG / ZP. W oparciu o zbiorczą analizę danych farmakokinetycznych z badań DIVERSITY i 1160.108 obserwowana średnia geometryczna najmniejszej ekspozycji wynosiła 53,9 ng/mL, 63,0 ng/mL i 99,1 ng/mL odpowiednio u dzieci i młodzieży z ŻChZZ w wieku od 0 do <2 lat, od 2 do <12 lat oraz od 12 do 27

Interakcje farmakokinetyczne

Badania interakcji przeprowadzone zarówno in vitro, jak i in vivo nie wykazały zahamowania ani indukcji głównych izoenzymów cytochromu P450. U zdrowych ochotników nie stwierdzono żadnych interakcji pomiędzy dabigatranem eteksylanem a następującymi substancjami czynnymi:

• atorwastatyną (substrat CYP3A4)
• digoksyną (substrat białka transportowego P-gp)
• diklofenakiem (substrat CYP2C9)²⁸