Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Badania przedkliniczne przeprowadzone dla akarbozy (substancji czynnej leku Glucobay 50) obejmowały szereg eksperymentów oceniających toksyczność ostrą, podostrą i przewlekłą, a także potencjalne działanie karcynogenne oraz wpływ na reprodukcję. Uzyskane wyniki pozwalają na kompleksową ocenę profilu bezpieczeństwa substancji czynnej.¹

Toksyczność ostra

Ocenę toksyczności ostrej przeprowadzono na myszach, szczurach i psach, podając akarbozę zarówno drogą doustną, jak i dożylną. Wyniki badań jednoznacznie wskazują, że substancja czynna charakteryzuje się bardzo niską toksycznością. Nawet po zastosowaniu dawki 10 g/kg masy ciała nie udało się określić wartości LD₅₀ po podaniu doustnym, co klasyfikuje akarbozę jako substancję praktycznie nietoksyczną przy podaniu pojedynczej dawki. Również po podaniu dożylnym akarboza wykazuje bardzo niską toksyczność.²

Toksyczność podostra

Badania tolerancji prowadzone przez okres 3 miesięcy na szczurach i psach wykazały, że akarboza nie powoduje zmian istotnych klinicznie w zakresie parametrów hematologicznych i biochemicznych. U szczurów testowano dawki doustne w zakresie 50-450 mg/kg masy ciała. Wszystkie parametry hematologiczne oraz biochemiczne pozostały niezmienione w porównaniu z grupą kontrolną. Ponadto, badania histopatologiczne nie ujawniły żadnych uszkodzeń narządowych niezależnie od zastosowanej dawki.³

W badaniach na psach z zastosowaniem dawek 50-450 mg/kg masy ciała zaobserwowano wpływ akarbozy na masę ciała zwierząt. W grupie otrzymującej stałą ilość pokarmu (350 g/dobę) wystąpił znaczący spadek średniej masy ciała w pierwszych 4 tygodniach badania. Po zwiększeniu ilości pokarmu do 500 g/dobę w piątym tygodniu badania, masa ciała zwierząt ustabilizowała się. Zmiany masy ciała obserwowane przy dawkach przekraczających dawki terapeutyczne należy interpretować jako przejaw zwiększonej aktywności farmakodynamicznej akarbozy, wynikającej z zachwiania równowagi izokalorycznej (utraty węglowodanów), a nie jako efekt toksyczny.⁴

Zaobserwowano również niewielkie zwiększenie stężenia mocznika w osoczu, co można interpretować jako pośredni skutek terapii, wynikający ze stanu katabolicznego związanego z utratą masy ciała. Obniżona aktywność α-amylazy również może być interpretowana jako objaw wzmożonej aktywności farmakodynamicznej substancji, a nie jako efekt toksyczny.⁵

Toksyczność przewlekła i badania karcynogenności

Badania toksyczności przewlekłej przeprowadzono na trzech gatunkach zwierząt laboratoryjnych: szczurach (24 miesiące), psach (12 miesięcy) i chomikach (80 tygodni). Badania te miały na celu nie tylko określenie potencjalnych uszkodzeń spowodowanych długotrwałym przyjmowaniem akarbozy, ale również ocenę jej potencjalnego działania karcynogennego.⁶

Szczegółową ocenę potencjału karcynogennego akarbozy przeprowadzono w kilku badaniach na różnych gatunkach zwierząt i z zastosowaniem różnych schematów podawania leku:

• W badaniu na szczurach rasy Sprague-Dawley, którym podawano 4500 ppm akarbozy w karmie przez 24-26 miesięcy, zaobserwowano stan znacznego niedożywienia. W tych warunkach stwierdzono wystąpienie guzów w obrębie miąższu nerek (gruczolak, rak nadnerczy) w sposób zależny od dawki, podczas gdy całkowita częstość występowania guzów (szczególnie guzów hormonozależnych) zmniejszyła się. ⁷
• W celu zapobieżenia niedożywieniu, w kolejnych badaniach zwierzętom podawano dodatkowo glukozę. W tych warunkach, przy dawce 4500 ppm akarbozy z dodatkową suplementacją glukozy, masa ciała zwierząt była niższa jedynie o 10% w porównaniu z grupą kontrolną. Co istotne, w tej grupie nie stwierdzono zwiększonej częstości występowania guzów nerek. ⁸
• Gdy badanie powtórzono bez dodatkowego podawania glukozy przez 26 miesięcy, zaobserwowano wzrost występowania łagodnych guzów z komórek Leydiga w jądrach. We wszystkich grupach otrzymujących dodatkowo glukozę odnotowano podwyższone, niekiedy patologicznie, wartości glukozy (cukrzyca pokarmowa przy podawaniu dużych ilości glukozy). ⁹
• W badaniach, w których akarbozę podawano przez sondę żołądkową, masa ciała zwierząt pozostawała w normalnym zakresie, a aktywność farmakodynamiczna nie była zwiększona. W takich warunkach nie stwierdzono zwiększonej częstości występowania guzów. ¹⁰
• W badaniu na szczurach rasy Wistar, którym podawano 0-4500 ppm akarbozy przez 30 miesięcy w pokarmie lub przez sondę żołądkową, nie zaobserwowano wyraźnego spadku masy ciała. Przy dawce 500 ppm stwierdzono powiększenie kątnicy (jelita ślepego). Całkowita częstość występowania guzów zmniejszyła się, a żadne dane nie wskazywały na jakikolwiek wzrost częstości ich występowania. ¹¹
• W badaniu na chomikach, którym podawano 0-4000 ppm akarbozy w pokarmie przez ponad 80 tygodni, z dodatkowym podawaniem glukozy lub bez, zaobserwowano podwyższone stężenie glukozy we krwi w grupie zwierząt otrzymujących najwyższą dawkę. Częstość występowania guzów nie zwiększyła się. ¹²

Wpływ na reprodukcję

Badania działania teratogennego przeprowadzono na szczurach i królikach, którym podawano akarbozę doustnie w dawkach 0, 30, 120 i 480 mg/kg masy ciała. U szczurów akarbozę podawano od 6. dnia ciąży, natomiast dane dotyczące specyficznych wyników tego badania są niekompletne w dostarczonych materiałach źródłowych.¹³