Właściwości farmakokinetyczne gemcytabiny

Właściwości farmakokinetyczne gemcytabiny zostały dokładnie zbadane i opisane na podstawie danych zgromadzonych od 353 pacjentów uczestniczących w 7 badaniach klinicznych. Grupa badana składała się ze 121 kobiet i 232 mężczyzn w wieku od 29 do 79 lat, wśród których około 45% cierpiało na niedrobnokomórkowego raka płuca, a 35% na raka trzustki. Parametry farmakokinetyczne określono po podaniu dawek w zakresie od 500 do 2592 mg/m² pc. we wlewach trwających od 0,4 do 1,2 godziny.¹

Wchłanianie i stężenie gemcytabiny

Po podaniu dożylnym gemcytabiny maksymalne stężenie w osoczu, mierzone w ciągu 5 minut po zakończeniu wlewu, waha się w zakresie od 3,2 μg/ml do 45,50 μg/ml. Szczególnie istotne jest, że po standardowej dawce 1000 mg/m² pc. podawanej przez 30 minut, stężenie związku macierzystego w osoczu utrzymuje się powyżej 5 μg/ml przez około 30 minut po zakończeniu wlewu, a następnie przez kolejną godzinę pozostaje powyżej 0,4 μg/ml.²

Dystrybucja gemcytabiny

Dystrybucja gemcytabiny w organizmie wykazuje zróżnicowanie zależne od płci. Objętość dystrybucji środkowego przedziału wynosi 12,4 l/m² pc. u kobiet oraz 17,5 l/m² pc. u mężczyzn, z dużą zmiennością osobniczą na poziomie 91,9%. Natomiast objętość dystrybucji przedziału obwodowego osiąga wartość 47,4 l/m² pc. i nie wykazuje zależności od płci. Wiązanie gemcytabiny z białkami osocza uznaje się za nieistotne klinicznie.³

Okres półtrwania

Okres półtrwania gemcytabiny waha się w zakresie od 42 do 94 minut, przy czym wartość ta jest zależna od wieku i płci pacjenta. Zgodnie z zalecanym schematem dawkowania, gemcytabina powinna zostać całkowicie wydalona z organizmu w czasie od 5 do 11 godzin od momentu rozpoczęcia infuzji. Istotną informacją kliniczną jest fakt, że gemcytabina nie wykazuje tendencji do kumulacji w organizmie przy podawaniu raz w tygodniu.⁴

Metabolizm gemcytabiny

Gemcytabina podlega szybkiemu metabolizmowi przez enzym deaminazę cytydyny, który występuje w wątrobie, nerkach, krwi oraz innych tkankach organizmu. W wyniku wewnątrzkomórkowego metabolizmu gemcytabiny powstają trzy główne metabolity: mono-, di- i trifosforan gemcytabiny (dFdCMP, dFdCDP i dFdCTP). Z tych metabolitów di- i trifosforan są uznawane za aktywne biologicznie i odpowiedzialne za działanie przeciwnowotworowe leku. Należy podkreślić, że tych wewnątrzkomórkowych metabolitów nie wykrywa się w osoczu ani w moczu. Głównym metabolitem wykrywanym w osoczu i moczu jest 2′-deoksy-2′,2′-difluorourydyna (dFdU), który nie wykazuje aktywności biologicznej.⁵

Eliminacja gemcytabiny

Klirens układowy gemcytabiny wykazuje znaczną zmienność osobniczą (52,2%) i waha się od 29,2 l/h/m² pc. do 92,2 l/h/m² pc., przy czym wartość ta zależy od płci i wieku pacjenta. U kobiet obserwuje się wartość klirensu niższą o około 25% w porównaniu do mężczyzn. Ponadto, zarówno u kobiet jak i u mężczyzn, klirens wykazuje tendencję spadkową wraz z wiekiem. Pomimo tych różnic, przy standardowej dawce 1000 mg/m² pc./30 min, niższe wartości klirensu u kobiet i osób starszych nie stanowią wskazania do modyfikacji dawki gemcytabiny.⁶

Wydalanie gemcytabiny przez nerki w postaci niezmienionej jest minimalne i stanowi mniej niż 10% podanej dawki. Klirens nerkowy gemcytabiny wynosi od 2 do 7 l/h/m² pc. Znacznie większa część podanej dawki gemcytabiny (92-98%) jest wydalana z organizmu w ciągu tygodnia od podania, przy czym 99% tej ilości pojawia się w moczu, głównie w postaci metabolitu dFdU, a tylko 1% jest wydalany z kałem.⁷

Kinetyka trifosforanu gemcytabiny (dFdCTP)

Aktywny metabolit gemcytabiny – trifosforan gemcytabiny (dFdCTP) można wykryć w krążących we krwi komórkach jednojądrzastych. Stężenie tego metabolitu wewnątrz komórek wykazuje proporcjonalność do zastosowanej dawki gemcytabiny – dawki w zakresie od 35 do 350 mg/m² pc./30 min prowadzą do osiągnięcia stężeń w stanie stacjonarnym od 0,4 do 5 μg/ml. Warto podkreślić, że stężenia trifosforanu nie zwiększają się, gdy stężenie gemcytabiny w osoczu przekracza 5 μg/ml, co wskazuje na wysycenie wewnątrzkomórkowych zasobów tego metabolitu. Okres półtrwania trifosforanu gemcytabiny w fazie końcowej eliminacji wynosi od 0,7 do 12 godzin.⁸

Kinetyka dFdU

Maksymalne stężenie metabolitu dFdU w osoczu, mierzone w 3-15 minut po zakończeniu wlewu standardowej dawki 1000 mg/m² pc./30 min, wynosi od 28 do 52 μg/ml. Przy podawaniu gemcytabiny raz w tygodniu, najmniejsze stężenie tego metabolitu waha się w zakresie od 0,07 do 1,12 μg/ml, bez oznak kumulacji. Profil eliminacji dFdU z osocza odpowiada trójfazowej krzywej, a średni okres półtrwania w fazie końcowej wynosi 65 godzin (zakres 33-84 godzin).⁹

Przekształcenie gemcytabiny w dFdU jest niemal całkowite i wynosi 91-98%. Średnia objętość dystrybucji przedziału środkowego dla dFdU wynosi 18 l/m² pc. (zakres 11-22 l/m² pc.), natomiast średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (VSS) osiąga 150 l/m² pc. (zakres 96-228 l/m² pc.). Metabolit dFdU wykazuje znaczne przenikanie do tkanek. Średni klirens tego metabolitu wynosi 2,5 l/h/m² pc. (zakres 1-4 l/h/m² pc.), a jego wydalanie z moczem jest całkowite.¹⁰

Interakcje farmakokinetyczne

Leczenie skojarzone z innymi cytostatykami

W przypadku terapii skojarzonej gemcytabiny z innymi cytostatykami, badania farmakokinetyczne wykazały brak istotnych interakcji. Leczenie gemcytabiną w skojarzeniu z paklitakselem nie zmienia parametrów farmakokinetycznych żadnego z tych leków. Podobnie, jednoczesne stosowanie karboplatyny nie wpływa na farmakokinetykę gemcytabiny.¹¹

Wpływ zaburzeń czynności nerek

Pacjenci z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny w zakresie 30-80 ml/min) mogą być leczeni gemcytabiną bez modyfikacji dawkowania, ponieważ te stopnie niewydolności nie wpływają w sposób istotny na farmakokinetykę leku.¹²

Parametry farmakokinetyczne gemcytabiny – zestawienie