Właściwości farmakodynamiczne gemcytabiny

Gemcytabina, sklasyfikowana jako analog pirymidyny (kod ATC: L01BC05), należy do grupy leków przeciwnowotworowych o szerokim spektrum działania cytotoksycznego. Lek wykazuje złożony mechanizm działania, który wiąże się zarówno z hamowaniem syntezy DNA, jak i indukcją apoptozy w komórkach nowotworowych. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakodynamicznych gemcytabiny z uwzględnieniem mechanizmu jej działania, danych z badań eksperymentalnych oraz klinicznych.¹

Działanie cytotoksyczne w hodowlach komórkowych

W badaniach na hodowlach komórkowych gemcytabina wykazała znaczące działanie cytotoksyczne wobec różnorodnych linii mysich i ludzkich komórek nowotworowych. Charakterystyczną cechą jej działania jest specyficzność w stosunku do określonej fazy cyklu komórkowego. Gemcytabina działa głównie na komórki znajdujące się w fazie syntezy DNA (faza S), skutecznie je niszcząc. W określonych warunkach eksperymentalnych zaobserwowano również, że związek ten uniemożliwia przejście komórek z fazy G1 do fazy S cyklu komórkowego. Warto podkreślić, że cytotoksyczność gemcytabiny in vitro jest zależna zarówno od stężenia leku, jak i od czasu ekspozycji komórek na substancję czynną.²

Działanie przeciwnowotworowe w badaniach nieklinicznych

Badania przeprowadzone na modelach zwierzęcych wykazały, że skuteczność przeciwnowotworowa gemcytabiny jest ściśle powiązana ze schematem jej dawkowania. Podawanie gemcytabiny codziennie wiązało się z wysoką śmiertelnością zwierząt przy jednoczesnym minimalnym efekcie przeciwnowotworowym. Natomiast zastosowanie schematu co 3-4 dni w dawkach nieletalnych przynosiło doskonałe rezultaty przeciwnowotworowe. Taki sposób dawkowania okazał się skuteczny w przypadku wielu różnych typów nowotworów występujących u myszy, co wskazuje na szeroki zakres aktywności przeciwnowotworowej gemcytabiny.³

Mechanizm działania na poziomie molekularnym

Gemcytabina (dFdC) jest antymetabolitem pirymidyny, który po podaniu ulega wewnątrzkomórkowej transformacji przy udziale kinaz nukleozydowych do aktywnych metabolitów: difosforanu (dFdCDP) i trifosforanu (dFdCTP). Właściwości cytotoksyczne gemcytabiny wynikają z hamowania syntezy DNA poprzez dwa niezależne, lecz uzupełniające się mechanizmy działania metabolitów dFdCDP i dFdCTP.

Pierwszy mechanizm polega na tym, że difosforan gemcytabiny (dFdCDP) hamuje aktywność enzymu reduktazy rybonukleotydowej. Enzym ten jest jedynym katalizatorem reakcji prowadzących do powstawania trifosforanów deoksynukleozydów (dCTP), które są niezbędne w procesie syntezy DNA. Zahamowanie aktywności tej reduktazy przez dFdCDP prowadzi do zmniejszenia wewnątrzkomórkowego stężenia wszystkich deoksynukleozydów, a szczególnie dCTP.

Drugi mechanizm działania wiąże się z tym, że trifosforan gemcytabiny (dFdCTP) konkuruje z naturalnym trifosforanem deoksycytydyny (dCTP) o wbudowanie do nowo syntetyzowanej nici DNA, co określa się jako zjawisko samowzmocnienia. Zmniejszone stężenie dCTP wynikające z pierwszego mechanizmu dodatkowo nasila wbudowywanie dFdCTP do DNA. Po inkorporacji gemcytabiny do nici DNA, polimeraza epsilon DNA nie jest w stanie usunąć wbudowanej gemcytabiny ani naprawić wydłużającej się nici. Co istotne, po wbudowaniu gemcytabiny do DNA dodawany jest tylko jeden dodatkowy nukleotyd, a następnie dalsza synteza DNA zostaje całkowicie zahamowana. Jest to tzw. zjawisko maskowanej terminacji łańcucha. Ostatecznie, przyłączenie gemcytabiny do nici DNA inicjuje proces zaprogramowanej śmierci komórki – apoptozy.

Należy również zaznaczyć, że niewielkie ilości gemcytabiny mogą zostać wbudowane także w nić RNA, co może stanowić dodatkowy mechanizm działania cytotoksycznego tego leku.⁴

Skuteczność kliniczna w poszczególnych wskazaniach

Rak pęcherza moczowego

Skuteczność gemcytabiny w leczeniu raka pęcherza moczowego została oceniona w randomizowanym badaniu III fazy, które objęło 405 pacjentów z zaawansowanym lub przerzutowym rakiem z nabłonka przejściowego dróg moczowych. W badaniu porównano gemcytabinę stosowaną w skojarzeniu z cisplatyną ze standardowym schematem M-VAC (metotreksat, winblastyna, adriamycyna i cisplatyna). Analiza wyników nie wykazała istotnych statystycznie różnic między badanymi grupami w odniesieniu do:

• mediany czasu przeżycia: 12,8 miesięcy dla gemcytabiny z cisplatyną vs 14,8 miesięcy dla schematu M-VAC (p=0,547)
• czasu bez progresji choroby: 7,4 miesięcy dla gemcytabiny z cisplatyną vs 7,6 miesięcy dla schematu M-VAC (p=0,842)
• odsetka odpowiedzi na leczenie: 49,4% dla gemcytabiny z cisplatyną vs 45,7% dla schematu M-VAC (p=0,512)

Należy jednak podkreślić, że leczenie skojarzone gemcytabiną z cisplatyną cechowało się lepszym profilem bezpieczeństwa w porównaniu ze schematem M-VAC, co stanowi istotną zaletę kliniczną tego skojarzenia.⁵

Rak trzustki

Skuteczność gemcytabiny w leczeniu raka trzustki oceniano w randomizowanym badaniu III fazy z udziałem 126 pacjentów z rakiem trzustki miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami. Porównano w nim gemcytabinę z 5-fluorouracylem. Wyniki badania wykazały istotną statystycznie przewagę gemcytabiny nad 5-fluorouracylem w zakresie:

• odsetka odpowiedzi na leczenie: 23,8% dla gemcytabiny vs 4,8% dla 5-fluorouracylu (p=0,0022)
• czasu bez progresji choroby: 2,3 miesiąca dla gemcytabiny vs 0,9 miesiąca dla 5-fluorouracylu (wartość p w teście Log Rank <0,0002)
• mediany czasu przeżycia: 5,7 miesiąca dla gemcytabiny vs 4,4 miesiąca dla 5-fluorouracylu (p<0,0024)

Wyniki te potwierdzają skuteczność gemcytabiny w leczeniu zaawansowanego raka trzustki, choroby o wyjątkowo niekorzystnym rokowaniu.<sup data-drug="Gemcitabinum Accord" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W randomizowanym badaniu III fazy z udziałem 126 pacjentów z rakiem trzustki miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, obserwowano istotnie większy statystycznie odsetek odpowiedzi na leczenie gemcytabiną w porównaniu z 5-fluorouracylem (odpowiednio 23,8% i 4,8%, p=0,0022), jak również istotne statystycznie wydłużenie czasu bez progresji z 0,9 do 2,3 miesięcy (wartość p w teście Log Rank <0,0002) i istotne statystycznie zwiększenie mediany czasu przeżycia z 4,4 do 5,7 miesięcy (p6

Niedrobnokomórkowy rak płuca

Skuteczność gemcytabiny w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuca (NDRP) została oceniona w dwóch randomizowanych badaniach klinicznych III fazy:

W pierwszym badaniu, obejmującym 522 pacjentów z nieoperacyjnym NDRP w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, porównano gemcytabinę w skojarzeniu z cisplatyną do monoterapii cisplatyną. Stwierdzono istotną statystycznie przewagę terapii skojarzonej w zakresie:

• odsetka odpowiedzi na leczenie: 31% dla gemcytabiny z cisplatyną vs 12% dla monoterapii cisplatyną (p=0,0001)
• czasu bez progresji choroby: 5,6 miesiąca dla gemcytabiny z cisplatyną vs 3,7 miesiąca dla monoterapii cisplatyną (p<0,0012)
• mediany czasu przeżycia: 9,1 miesiąca dla gemcytabiny z cisplatyną vs 7,6 miesiąca dla monoterapii cisplatyną (p<0,004)

W drugim badaniu randomizowanym III fazy uczestniczyło 135 pacjentów z NDRP w stopniu IIIB lub IV. Porównano w nim gemcytabinę w skojarzeniu z cisplatyną do schematu cisplatyna z etopozydem. Również w tym badaniu wykazano istotną statystycznie przewagę gemcytabiny z cisplatyną w zakresie:

• odsetka odpowiedzi na leczenie: 40,6% dla gemcytabiny z cisplatyną vs 21,2% dla cisplatyny z etopozydem (p=0,025)
• czasu bez progresji choroby: 6,9 miesiąca dla gemcytabiny z cisplatyną vs 4,3 miesiąca dla cisplatyny z etopozydem (p<0,014)

W obu badaniach tolerancja leczenia była porównywalna w badanych grupach. Wyniki te potwierdzają skuteczność gemcytabiny w leczeniu NDRP i stanowią podstawę do stosowania jej w skojarzeniu z cisplatyną w tej chorobie.<sup data-drug="Gemcitabinum Accord" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W randomizowanym badaniu III fazy z udziałem 522 pacjentów z nieoperacyjnym niedrobnokomórkowym rakiem płuca w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, obserwowano istotnie większy statystycznie odsetek odpowiedzi na leczenie skojarzone gemcytabiną z cisplatyną w porównaniu z samą cisplatyną (odpowiednio 31% i 12%, p=0,0001), jak również istotne statystycznie wydłużenie czasu bez progresji z 3,7 do 5,6 miesięcy (p<0,0012) i istotne statystycznie zwiększenie mediany czasu przeżycia z 7,6 do 9,1 miesięcy (p<0,004). W innym randomizowanym badaniu III fazy z udziałem 135 pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca w stopniu IIIB lub IV obserwowano istotnie większy statystycznie odsetek odpowiedzi na leczenie skojarzone gemcytabiną z cisplatyną w porównaniu ze skojarzonym leczeniem cisplatyną z etopozydem (odpowiednio 40,6% i 21,2%, p=0,025), istotne statystycznie wydłużenie czasu bez progresji z 4,3 do 6,9 miesięcy (p7

Rak jajnika

Ocenę skuteczności gemcytabiny w leczeniu raka jajnika przeprowadzono w randomizowanym badaniu III fazy obejmującym 356 pacjentek z nabłonkowym rakiem jajnika w stopniu zaawansowanym, z nawrotem po co najmniej 6-miesięcznym okresie od zakończenia chemioterapii opartej na związkach platyny. Pacjentki przydzielono losowo do grupy leczonej gemcytabiną w skojarzeniu z karboplatyną lub do grupy otrzymującej karboplatynę w monoterapii. Wyniki badania wykazały istotną statystycznie przewagę terapii skojarzonej w zakresie:

• czasu bez progresji choroby: 8,6 miesiąca dla gemcytabiny z karboplatyną vs 5,8 miesiąca dla monoterapii karboplatyną (p<0,0038)
• odsetka odpowiedzi na leczenie: 47,2% dla gemcytabiny z karboplatyną vs 30,9% dla monoterapii karboplatyną (p=0,0016)

W odniesieniu do mediany czasu przeżycia zaobserwowano 18 miesięcy dla terapii skojarzonej vs 17,3 miesiąca dla monoterapii karboplatyną (p=0,73), co daje kliniczną przewagę skojarzenia gemcytabiny z karboplatyną, mimo braku istotności statystycznej w tym punkcie końcowym.<sup data-drug="Gemcitabinum Accord" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W randomizowanym badaniu III fazy 356 pacjentek z nabłonkowym rakiem jajnika w stopniu zaawansowanym, z nawrotem po co najmniej 6-miesięcznym okresie od zakończeniu chemioterapii opartej na związkach platyny, zostało losowo przydzielonych do grupy leczonej gemcytabiną w skojarzeniu z karboplatyną lub do grupy otrzymującej karboplatynę w monoterapii. W przypadku leczenia skojarzonego gemcytabiną z karboplatyną w porównaniu z samą karboplatyną obserwowano istotne statystycznie wydłużenie czasu bez progresji z 5,8 do 8,6 miesięcy (p8

Rak piersi

Skuteczność gemcytabiny w leczeniu raka piersi oceniono w randomizowanym badaniu III fazy z udziałem 529 pacjentów z nawrotem miejscowym raka piersi niekwalifikującym się do leczenia operacyjnego lub z przerzutami, po niepowodzeniu wcześniejszej chemioterapii. W badaniu porównano gemcytabinę w skojarzeniu z paklitakselem do monoterapii paklitakselem. Wyniki wykazały istotną statystycznie przewagę terapii skojarzonej w zakresie:

• czasu do progresji choroby: 6,14 miesiąca dla gemcytabiny z paklitakselem vs 3,98 miesiąca dla monoterapii paklitakselem (p<0,0002)
• całkowitego czasu przeżycia (po 377 przypadkach śmiertelnych): 18,6 miesiąca dla gemcytabiny z paklitakselem vs 15,8 miesiąca dla monoterapii paklitakselem (p=0,0489, HR 0,82)
• całkowitego odsetka odpowiedzi: 41,4% dla gemcytabiny z paklitakselem vs 26,2% dla monoterapii paklitakselem (p=0,0002)

Wyniki te potwierdzają skuteczność gemcytabiny w skojarzeniu z paklitakselem w leczeniu zaawansowanego raka piersi.<sup data-drug="Gemcitabinum Accord" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W randomizowanym badaniu III fazy z udziałem 529 pacjentów z nawrotem miejscowym raka piersi niekwalifikującym się do leczenia operacyjnego lub z przerzutami, po niepowodzeniu chemioterapii, gemcytabina w skojarzeniu z paklitakselem w porównaniu do monoterapii paklitakselem wykazała istotne statystycznie wydłużenie czasu do progresji z 3,98 do 6,14 miesięcy (p9

Podsumowanie wyników klinicznych