Właściwości farmakokinetyczne perampanelu

Perampanel, substancja czynna leku Fypalan, charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, który został dokładnie zbadany u różnych grup pacjentów. Badania farmakokinetyczne przeprowadzono zarówno u zdrowych osób dorosłych (18-79 lat), jak i u pacjentów z napadami częściowymi oraz napadami toniczno-klonicznymi pierwotnie uogólnionymi. Ponadto, ocenie poddano właściwości farmakokinetyczne perampanelu u osób z chorobą Parkinsona, neuropatią cukrzycową, stwardnieniem rozsianym oraz zaburzeniami czynności wątroby.¹

Wchłanianie i wpływ pokarmu

Po podaniu doustnym perampanel wykazuje szybkie wchłanianie, bez oznak wskazujących na wystąpienie efektu pierwszego przejścia. Badania kliniczne wykazały, że przyjmowanie leku wraz z pokarmem o wysokiej zawartości tłuszczu nie wpływa istotnie na farmakokinetykę perampanelu, zarówno w zakresie maksymalnego stężenia w osoczu (Cmax), jak i całkowitej ekspozycji (AUC0-inf). Jedyną obserwowaną różnicą jest opóźnienie czasu osiągnięcia maksymalnego stężenia (Tmax) o około jedną godzinę w porównaniu do podania na czczo.²

Dystrybucja w organizmie

Perampanel charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, wynoszącym około 95%, co wykazano w badaniach in vitro. Badania transporterów błonowych wykazały, że perampanel nie jest substratem ani istotnym inhibitorem szeregu przenośników membranowych, w tym:³

• Polipeptydów transportujących aniony organiczne (OATP) 1B1 i 1B3
• Transporterów anionów organicznych (OAT) 1, 2, 3 i 4
• Transporterów kationów organicznych (OCT) 1, 2 i 3
• Transporterów glikoproteiny P oraz białka oporności raka piersi (BCRP)

Brak interakcji z wymienionymi transporterami sugeruje niskie ryzyko interakcji farmakokinetycznych na poziomie transportu przez błony komórkowe.⁴

Metabolizm perampanelu

Perampanel podlega intensywnym procesom metabolicznym w organizmie. Główny szlak metaboliczny obejmuje najpierw utlenianie, a następnie glukuronidację. Kluczową rolę w metabolizmie perampanelu odgrywa izoenzym CYP3A z rodziny cytochromu P450, co potwierdzono zarówno w badaniu klinicznym z użyciem perampanelu znakowanego radioaktywnie, jak i w badaniach in vitro z zastosowaniem rekombinowanych ludzkich izoenzymów cytochromu P450 oraz mikrosomów wątroby ludzkiej.⁵

Warto zaznaczyć, że po podaniu perampanelu znakowanego radioaktywnie w osoczu zaobserwowano jedynie śladowe ilości metabolitów, co sugeruje, że metabolity nie przyczyniają się znacząco do efektu farmakologicznego leku.⁶

Eliminacja z organizmu

Badania z użyciem perampanelu znakowanego radioaktywnie przeprowadzone u zdrowych dorosłych osób oraz osób w podeszłym wieku wykazały, że eliminacja leku zachodzi dwoma głównymi drogami:

• Około 30% radioaktywności odzyskano z moczu
• Około 70% radioaktywności odzyskano z kału

Zarówno w moczu, jak i w kale, odzyskana radioaktywność pochodziła głównie z mieszaniny metabolitów powstałych w wyniku utleniania i koniugacji, co potwierdza istotną rolę procesów metabolicznych w eliminacji perampanelu.⁷

Średni okres półtrwania perampanelu, określony na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej danych z 19 badań I fazy, wynosi około 105 godzin. Jest to długi okres półtrwania, który pozwala na dawkowanie raz na dobę. Warto zaznaczyć, że jednoczesne podawanie z silnym induktorem CYP3A, jakim jest karbamazepina, prowadzi do istotnego skrócenia okresu półtrwania do średnio 25 godzin, co wskazuje na znaczący wpływ indukcji enzymatycznej na farmakokinetykę perampanelu.⁸

Liniowość parametrów farmakokinetycznych

Obszerna analiza farmakokinetyczna populacji, obejmująca dane z różnych badań klinicznych (w tym dwadzieścia badań fazy I z udziałem zdrowych pacjentów, jedno badanie fazy II i pięć badań fazy III z udziałem pacjentów z napadami częściowymi oraz dwa badania fazy III z udziałem pacjentów z napadami toniczno-klonicznymi pierwotnie uogólnionymi), wykazała liniową zależność między dawką perampanelu a jego stężeniami w osoczu. Badania te obejmowały szerokie spektrum dawek – od 0,2 do 36 mg w dawkach pojedynczych lub wielokrotnych u osób zdrowych oraz od 2 do 16 mg/dobę u pacjentów z napadami częściowymi i od 2 do 14 mg/dobę u pacjentów z napadami toniczno-klonicznymi pierwotnie uogólnionymi.⁹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Właściwości farmakokinetyczne perampanelu oceniono u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (odpowiednio klasa A i B w skali Child-Pugh) po podaniu jednokrotnej dawki 1 mg w porównaniu do zdrowych osób dobranych pod kątem podobieństwa demograficznego. Zaobserwowano istotne zmiany parametrów farmakokinetycznych:

Wyniki te wskazują na istotne zmniejszenie klirensu perampanelu oraz wydłużenie okresu półtrwania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, co należy uwzględnić w dawkowaniu leku u tych pacjentów.¹⁰

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Nie przeprowadzono formalnych badań oceniających właściwości farmakokinetyczne perampanelu u osób z zaburzeniami czynności nerek. Jest to uzasadnione sposobem eliminacji leku – perampanel jest metabolizowany prawie wyłącznie w wątrobie, po czym następuje natychmiastowe wydzielanie metabolitów. W osoczu obserwuje się jedynie śladowe ilości metabolitów perampanelu.¹¹

Analiza farmakokinetyczna populacji pacjentów z napadami częściowymi i klirensem kreatyniny w zakresie od 39 do 160 mL/min, którzy otrzymywali perampanel w dawkach do 12 mg/dobę, wykazała brak zależności klirensu perampanelu od klirensu kreatyniny. Podobnie, w analizie farmakokinetyki populacyjnej u pacjentów z napadami toniczno-klonicznymi pierwotnie uogólnionymi otrzymujących perampanel w dawce do 8 mg/dobę, początkowy klirens kreatyniny nie miał wpływu na klirens perampanelu. Wynika z tego, że dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczne.¹²

Wpływ płci na farmakokinetykę

Analiza farmakokinetyczna populacji pacjentów z napadami częściowymi i napadami toniczno-klonicznymi pierwotnie uogólnionymi wykazała różnice w klirensie perampanelu zależne od płci. U kobiet wartość klirensu perampanelu (0,54 L/h) była o 18% mniejsza niż u mężczyzn (0,66 L/h). Ta różnica może mieć znaczenie kliniczne i wskazywać na potrzebę indywidualizacji dawkowania w zależności od płci pacjenta.¹³

Pacjenci w podeszłym wieku

W populacyjnej analizie farmakokinetycznej obejmującej pacjentów w szerokim zakresie wiekowym (od 12 do 74 lat) z napadami częściowymi oraz pacjentów (w wieku od 12 do 58 lat) z napadami toniczno-klonicznymi pierwotnie uogólnionymi, nie stwierdzono istotnego wpływu wieku na klirens perampanelu. Na podstawie tych danych nie uważa się za konieczne dostosowanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku.¹⁴

Dzieci i młodzież

Zbiorcza analiza farmakokinetyczna populacji, która uwzględniała dane dotyczące różnych grup wiekowych: dzieci w wieku od 4 do 11 lat, młodzieży w wieku ≥12 lat i osób dorosłych, wykazała istotną zależność – klirens perampanelu wzrasta wraz ze wzrostem masy ciała. Z tego powodu konieczne jest specjalne dostosowywanie dawki u dzieci w wieku od 4 do 11 lat o masie ciała <30 kg.<sup data-drug="Fypalan" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W zbiorczej analizie farmakokinetycznej populacji uwzględniającej dane dotyczące dzieci w wieku od 4 do 11 lat, młodzieży w wieku ≥12 lat i osób dorosłych klirens perampanelu wzrastał wraz ze wzrostem masy ciała. Z tego względu konieczne jest dostosowywanie dawki u dzieci w wieku od 4 do 11 lat o masie ciała 15

Badania interakcji z innymi lekami

Hamowanie enzymów metabolizujących leki

Badania in vitro z użyciem mikrosomów ludzkiej wątroby wykazały, że perampanel w stężeniu 30 μmol/L wykazuje słabe działanie hamujące wobec dwóch ważnych enzymów: izoenzymu CYP2C8 oraz UGT1A9. Działanie to nie dotyczy innych ważnych wątrobowych izoenzymów CYP i UGT, co ogranicza potencjał interakcji z metabolizmem innych leków.¹⁶

Indukcja enzymów metabolizujących leki

W hodowli hepatocytów ludzkich wykazano, że perampanel w niewielkim stopniu indukuje aktywność izoenzymów CYP2B6 (w stężeniu 30 μmol/L) oraz CYP3A4/5 (w stężeniu ≥3 μmol/L). Indukcja ta jest jednak znacznie mniejsza w porównaniu z kontrolami pozytywnymi, takimi jak fenobarbital i ryfampicyna, co sugeruje ograniczony potencjał perampanelu do wywoływania istotnych klinicznie interakcji poprzez indukcję enzymatyczną.¹⁷