Mechanizm działania perampanelu

Perampanel stanowi pionierską substancję w grupie selektywnych, niekompetycyjnych antagonistów glutaminergicznych receptorów jonotropowych AMPA (kwas alfa-amino-3-hydroksy-5-metylo-4-izoksazolepropionowy) zlokalizowanych na neuronach postsynaptycznych. Glutaminian pełni funkcję głównego neuroprzekaźnika pobudzającego w ośrodkowym układzie nerwowym i odgrywa istotną rolę w rozwoju zaburzeń neurologicznych wynikających z nadmiernego pobudzenia neuronów.¹

Przypuszcza się, że aktywacja receptorów AMPA przez glutaminian odpowiada za najszybsze przewodzenie stanu czynnego między neuronami w mózgu. Badania in vitro wykazały, że perampanel nie współzawodniczy z AMPA o wiązanie do receptora AMPA, natomiast był wypierany przez niekompetycyjnych antagonistów receptorów AMPA, co potwierdza jego niekompetycyjny charakter działania. W warunkach in vitro perampanel skutecznie hamował wzrost stężenia wapnia wewnątrzkomórkowego indukowany przez AMPA (ale nie przez NMDA).²

W badaniach in vivo perampanel znacząco wydłużał okres bez napadów w modelu napadów padaczkowych indukowanych przez AMPA. Należy zaznaczyć, że precyzyjny mechanizm działania przeciwpadaczkowego perampanelu u ludzi wymaga dalszych badań w celu jego pełnego wyjaśnienia.³

Działanie farmakodynamiczne

Analiza skuteczności farmakodynamicznej

Przeprowadzona została analiza farmakokinetyczno-farmakodynamiczna (skuteczność) na podstawie danych zebranych z trzech badań klinicznych dotyczących skuteczności leku w częściowych napadach padaczkowych. Podobną analizę wykonano również w ramach jednego badania dotyczącego skuteczności w leczeniu napadów toniczno-klonicznych. Oba rodzaje analiz wykazały, że ekspozycja na perampanel wykazuje bezpośredni związek ze zmniejszeniem częstości występowania napadów padaczkowych.⁴

Wpływ na sprawność psychomotoryczną

Podawanie perampanelu w dawkach od 8 do 12 mg, zarówno w schemacie pojedynczym jak i wielokrotnym, powodowało zaburzenia sprawności psychomotorycznej u zdrowych ochotników w stopniu zależnym od dawki. Szczególnie istotne jest, że wpływ perampanelu na wykonywanie złożonych czynności, takich jak prowadzenie pojazdów, wykazywał efekt addytywny lub supraaddytywny w połączeniu z negatywnym działaniem alkoholu. Po zakończeniu podawania perampanelu wyniki kontroli aktywności psychomotorycznej wracały do wartości sprzed leczenia w ciągu 2 tygodni.⁵

Wpływ na funkcje poznawcze

W badaniu z udziałem zdrowych ochotników, które oceniało wpływ perampanelu na koncentrację i zdolność zapamiętywania przy użyciu standardowego zestawu metod, nie stwierdzono istotnego wpływu leku zarówno po pojedynczym, jak i wielokrotnym podaniu dawek do 12 mg/dobę.⁶

Kontrolowane placebo badanie przeprowadzone w grupie młodzieży również nie wykazało istotnych zmian funkcji poznawczych, mierzonych wynikami w ogólnej skali oceny funkcji poznawczych Systemu CDR (ang.: Cognitive Drug Research), w grupie pacjentów otrzymujących perampanel w porównaniu do grupy placebo. Dodatkowo, w otwartym badaniu rozszerzającym, po 52 tygodniach leczenia perampanelem, nie zaobserwowano istotnych zmian w wyniku ogólnej skali CDR.⁷

W badaniu prowadzonym metodą otwartej próby bez grupy kontrolnej, obejmującym leczenie wspomagające perampanelem u dzieci i młodzieży, nie zaobserwowano istotnych klinicznie zmian dotyczących funkcji poznawczych względem stanu wyjściowego w ocenach z użyciem skali ABNAS.⁸

Wpływ na czujność i nastrój

U zdrowych ochotników otrzymujących perampanel w dawkach od 4 do 12 mg/dobę obserwowano obniżenie poziomu czujności (pobudzenia) w stopniu zależnym od dawki. Pogorszenie nastroju występowało jedynie po podawaniu najwyższej dawki 12 mg/dobę, a zaobserwowane wahania nastroju miały charakter nieznaczny i odzwierciedlały ogólny spadek czujności.⁹

Wielokrotne podawanie perampanelu w dawce 12 mg/dobę nasilało również wpływ alkoholu na czujność i koncentrację, a także powodowało nasilenie uczucia gniewu, splątania i depresji, ocenianych według pięciopunktowej skali POMS (Profile of Mood States).¹⁰

Wpływ na elektrofizjologię serca

Perampanel podawany w dawkach dobowych nieprzekraczających 12 mg nie powodował wydłużenia odstępu QTc, a także nie wykazywał zależnego od dawki ani klinicznie istotnego wpływu na czas trwania zespołu QRS.¹¹

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Częściowe napady padaczkowe

Skuteczność perampanelu w leczeniu częściowych napadów padaczkowych została potwierdzona w trzech wieloośrodkowych, randomizowanych badaniach klinicznych przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z wykorzystaniem placebo w grupie kontrolnej. Badania te objęły dorosłych i młodzież, a perampanel zastosowano jako leczenie wspomagające trwające 19 tygodni.¹²

W badaniach uczestniczyli pacjenci z częściowymi napadami padaczkowymi z wtórnym uogólnieniem lub bez, u których stan nie był właściwie kontrolowany pomimo stosowania jednego do trzech leków przeciwpadaczkowych w skojarzeniu. Aby kwalifikować się do badania, pacjenci musieli doświadczyć przynajmniej pięciu napadów padaczkowych podczas 6-tygodniowej fazy wyjściowej, a okres bez napadów nie mógł być dłuższy niż 25 dni. Średni czas chorowania na padaczkę w tych trzech badaniach wynosił około 21,06 lat, a 85,3% do 89,1% pacjentów przyjmowało dwa lub trzy leki przeciwpadaczkowe w skojarzeniu, jednocześnie stosując lub nie zabiegi stymulacji nerwu błędnego.¹³

W dwóch badaniach (badanie 304 i badanie 305) porównywano perampanel w dawkach 8 mg i 12 mg/dobę z placebo, natomiast w trzecim badaniu (badanie 306) oceniano dawki 2 mg, 4 mg i 8 mg/dobę w porównaniu z placebo. We wszystkich badaniach, po 6-tygodniowej fazie wyjściowej służącej ustaleniu częstości napadów przed randomizacją, pacjenci zostali losowo przydzieleni do grup, a następnie rozpoczęto stopniowe zwiększanie dawki do uzyskania dawkowania docelowego. Leczenie rozpoczynano od dawki 2 mg/dobę, zwiększając ją co tydzień o 2 mg/dobę, aż do osiągnięcia dawki docelowej. Pacjenci, u których wystąpiły nieakceptowalne zdarzenia niepożądane, mogli pozostać przy dotychczas stosowanej dawce lub otrzymać dawkę zmniejszoną do takiej, która była wcześniej tolerowana. Po fazie zwiększania dawki następowała trwająca 13 tygodni faza podtrzymywania dawki, podczas której pacjenci otrzymywali stałą dawkę perampanelu.¹⁴

Łączna analiza wyników wszystkich trzech badań wykazała, że całkowity odsetek pacjentów, u których uzyskano zmniejszenie liczby napadów o co najmniej 50%, wynosił dla grupy placebo 19%, dla dawki 4 mg perampanelu – 29%, dla dawki 8 mg – 35% oraz dla dawki 12 mg – 35%. Statystycznie istotny efekt zmniejszenia częstości napadów (porównując fazę wyjściową z fazą zwiększania i podtrzymywania dawki) w okresie 28 dni, w stosunku do grupy otrzymującej placebo, zaobserwowano podczas leczenia perampanelem w dawce 4 mg/dobę (badanie 306), 8 mg/dobę (badania 304, 305 i 306) oraz 12 mg/dobę (badania 304 i 305).¹⁵

Analizując wpływ równoczesnego stosowania leków przeciwpadaczkowych będących induktorami enzymów, stwierdzono, że odsetek pacjentów z 50% redukcją napadów wynosił 23% dla dawki 4 mg, 31,5% dla dawki 8 mg i 30% dla dawki 12 mg perampanelu. Natomiast w przypadku jednoczesnego stosowania leków przeciwpadaczkowych niebędących induktorami enzymów, odsetki te były wyższe i wynosiły odpowiednio 33,3%, 46,5% i 50%.¹⁶

Badania wykazały jednoznacznie, że podawanie perampanelu w leczeniu wspomagającym raz na dobę w dawkach od 4 mg do 12 mg/dobę było znacząco skuteczniejsze niż placebo w analizowanej populacji pacjentów.¹⁷

Dane z badań klinicznych z wykorzystaniem placebo wskazują, że poprawa kontroli napadów padaczkowych jest obserwowana już przy dawce 4 mg/dobę, a korzyści z leczenia zwiększają się po podwyższeniu dawki do 8 mg/dobę. W populacji ogólnej nie zaobserwowano dodatkowego wzrostu skuteczności przy dawce 12 mg/dobę w porównaniu do dawki 8 mg/dobę, aczkolwiek korzyści ze stosowania dawki 12 mg/dobę odnotowano u niektórych pacjentów, którzy tolerowali dawkę 8 mg/dobę, ale nie uzyskali wystarczającej odpowiedzi klinicznej. Klinicznie istotne zmniejszenie częstości napadów padaczkowych w porównaniu do placebo obserwowano już w drugim tygodniu leczenia, kiedy pacjenci osiągnęli dawkę dobową 4 mg.¹⁸

W badaniach klinicznych całkowite ustąpienie napadów padaczkowych podczas 3-miesięcznego leczenia podtrzymującego odnotowano u 1,7% do 5,8% pacjentów leczonych perampanelem, w porównaniu do 0% do 1% pacjentów otrzymujących placebo.¹⁹

Otwarte badanie rozszerzające w napadach częściowych

Aż 97% pacjentów z napadami częściowymi, którzy ukończyli badania randomizowane, zostało włączonych do otwartego badania rozszerzającego (n = 1186). Pacjenci, którzy wcześniej uczestniczyli w badaniu randomizowanym, po 16 tygodniach przeszli na leczenie perampanelem, po czym następowała długotrwała faza podtrzymywania dawki (≥ 1 rok). Średnia zazwyczaj stosowana dawka dobowa wynosiła 10,05 mg.²⁰

Napady toniczno-kloniczne pierwotnie uogólnione

Skuteczność perampanelu jako leczenia wspomagającego u pacjentów w wieku 12 lat i starszych z idiopatyczną, uogólnioną padaczką, u których występują napady toniczno-kloniczne pierwotnie uogólnione, została potwierdzona w wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu kontrolowanym z wykorzystaniem placebo (Badanie 332).²¹

Do badania kwalifikowano pacjentów przyjmujących stałe dawki 1 do 3 leków przeciwpadaczkowych i doświadczających co najmniej 3 napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych podczas 8-tygodniowego okresu wstępnego. Następnie 164 pacjentów losowo przydzielono do grupy otrzymującej perampanel (n = 82) lub do grupy placebo (n = 82). Dawkę perampanelu stopniowo zwiększano przez 4 tygodnie do osiągnięcia dawki docelowej 8 mg na dobę lub najwyższej tolerowanej dawki, po czym przez 13 tygodni pacjentów leczono najwyższą dawką osiągniętą na końcu okresu dostosowywania dawki. Całkowity czas trwania leczenia wynosił 17 tygodni, a lek podawano raz na dobę.²²

Całkowity odsetek pacjentów, u których w czasie leczenia uzyskano zmniejszenie liczby napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych o 50%, był istotnie wyższy w grupie pacjentów otrzymujących perampanel (58%) niż w grupie pacjentów otrzymujących placebo (35,8%), P = 0,0059.²³

Podobnie jak w przypadku napadów częściowych, efektywność leczenia zależała od równocześnie stosowanych leków przeciwpadaczkowych. W terapii skojarzonej całkowity odsetek pacjentów, u których w czasie leczenia uzyskano poprawę o 50%, wynosił jedynie 22,2%, gdy perampanel podawano razem z przeciwpadaczkowymi produktami leczniczymi indukującymi enzymy, oraz aż 69,4%, gdy łączono go z przeciwpadaczkowymi produktami leczniczymi niebędącymi induktorami enzymów. Należy jednak zauważyć, że liczba pacjentów otrzymujących perampanel w skojarzeniu z lekami indukującymi enzymy była niewielka (n = 9).²⁴

Mediana procentowej zmiany częstości występowania napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych w ciągu 28 dni podczas okresu dostosowywania dawki oraz leczenia (łącznie) w porównaniu do okresu przed randomizacją była znacząco wyższa dla perampanelu (-76,5%) niż dla placebo (-38,4%), P < 0,0001.<sup data-drug="Fypalan" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Mediana procentowej zmiany częstości występowania napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych w ciągu 28 dni podczas okresu dostosowywania dawki oraz leczenia (łącznie) w porównaniu do okresu przed randomizacją była wyższa dla perampanelu (-76,5%) niż dla placebo (-38,4%), P 25

Podczas 3-miesięcznego leczenia podtrzymującego w badaniach klinicznych u 30,9% pacjentów (25/81) leczonych perampanelem stwierdzono całkowity brak napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych, w porównaniu do 12,3% (10/81) u pacjentów otrzymujących placebo.²⁶

Inne podtypy uogólnionych napadów idiopatycznych

Należy podkreślić, że skuteczność i bezpieczeństwo stosowania perampanelu u pacjentów z napadami mioklonicznymi nie zostały określone. Dostępne dane są niewystarczające dla wyciągnięcia jednoznacznych wniosków w tym zakresie. Podobnie, nie wykazano skuteczności perampanelu w leczeniu napadów nieświadomości.²⁷

W Badaniu 332, w grupie pacjentów z napadami toniczno-klonicznymi pierwotnie uogólnionymi, u których występowały również napady miokloniczne, brak napadów stwierdzono u 16,7% (4/24) pacjentów leczonych perampanelem, w porównaniu do 13% (3/23) pacjentów otrzymujących placebo. W przypadku pacjentów, u których równocześnie występowały napady nieświadomości, brak napadów stwierdzono u 22,2% (6/27) pacjentów leczonych perampanelem, w porównaniu do 12,1% (4/33) pacjentów otrzymujących placebo. Całkowity brak jakichkolwiek napadów obserwowano u 23,5% (19/81) pacjentów leczonych perampanelem, w porównaniu do jedynie 4,9% (4/81) pacjentów otrzymujących placebo.²⁸

Otwarte badanie rozszerzające w napadach uogólnionych

Spośród 140 pacjentów, którzy ukończyli Badanie 332, 114 pacjentów (81,4%) zostało włączonych do otwartego badania rozszerzającego. Pacjenci z wcześniejszego badania randomizowanego zostali przestawieni na perampanel w ciągu 6 tygodni, po czym następowała długotrwała faza podtrzymywania dawki (≥ 1 rok). W badaniu rozszerzającym modalna dawka dobowa wynosiła od ponad 4 do 8 mg na dobę dla 73,7% (84/114) pacjentów oraz od ponad 8 do 12 mg na dobę dla 16,7% (19/114) pacjentów.²⁹

Zmniejszenie częstości występowania napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych o przynajmniej 50% obserwowano u 65,9% (29/44) pacjentów po 1 roku leczenia podczas badania rozszerzającego (w stosunku do wyjściowej częstości napadów przed rozpoczęciem podawania perampanelu). Dane te są spójne z wynikami dotyczącymi zmiany procentowej w częstości napadów i wskazują, że zmniejszenie odsetka napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych o 50% utrzymywało się zasadniczo na stałym poziomie od tygodnia 26 do końca 2 roku. Podobne rezultaty uzyskano przy analizie występowania wszystkich rodzajów napadów oraz braku napadów wobec napadów mioklonicznych na przestrzeni czasu.³⁰

Zmiana leczenia na monoterapię

W retrospektywnym badaniu dotyczącym praktyki klinicznej, 51 pacjentom z padaczką, którzy otrzymywali perampanel jako leczenie wspomagające, zmieniono schemat leczenia na perampanel w monoterapii. U większości tych pacjentów w wywiadzie stwierdzono napady częściowe. Spośród tych pacjentów u 14 pacjentów (27%) konieczny był powrót do leczenia wspomagającego w kolejnych miesiącach. 34 pacjentów obserwowano przez co najmniej 6 miesięcy; w tej grupie 24 pacjentów (71%) stosowało perampanel w monoterapii przez co najmniej 6 miesięcy. 10 pacjentów obserwowano przez przynajmniej 18 miesięcy, z czego 3 (30%) stosowało perampanel w monoterapii przez co najmniej 18 miesięcy.³¹

Badania u dzieci i młodzieży

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu referencyjnego zawierającego perampanel we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu padaczki opornej na leczenie (zespoły padaczkowe w zależności od obszaru wyładowań i wieku).³²

W trzech kluczowych badaniach III fazy, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z wykorzystaniem placebo w grupie kontrolnej, uczestniczyły 143 osoby w wieku od 12 do 18 lat. Wyniki uzyskane w tej grupie wiekowej były podobne do obserwowanych u dorosłych. Podobnie, w badaniu 332 uczestniczyły 22 osoby w wieku młodzieńczym (12-18 lat), a rezultaty były zbliżone do otrzymanych w populacji dorosłych pacjentów.³³

Przeprowadzono również 19-tygodniowe, randomizowane, podwójnie zaślepione badanie kontrolowane z wykorzystaniem placebo z otwartym badaniem rozszerzającym (badanie 235), które miało na celu ocenę krótkoterminowego wpływu perampanelu stosowanego w terapii wspomagającej na funkcje poznawcze (dawka docelowa w zakresie od 8 do 12 mg na dobę) u 133 pacjentów w wieku młodzieńczym (perampanel n = 85, placebo n = 48) w wieku od 12 do mniej niż 18 lat, z niewystarczająco kontrolowanymi częściowymi napadami padaczkowymi.³⁴

Funkcje poznawcze oceniono zgodnie z parametrem t w ogólnej skali oceny funkcji poznawczych w modelu CDR, który odzwierciedla wyniki badania w pięciu zakresach: skupienia uwagi, ciągłości uwagi, jakości pamięci długoterminowej, jakości pamięci operacyjnej oraz szybkości pamięci. Średnia zmiana (SD) od punktu początkowego do końca leczenia w badaniu podwójnie zaślepionym (19 tygodni), zgodnie z wartością parametru t w modelu CDR, wynosiła 1,1 (7,14) w grupie otrzymującej placebo oraz (minus) –1 (8,86) w grupie otrzymującej perampanel, z różnicą pomiędzy grupami wartości średnich liczonych metodą najmniejszego kwadratu (95% CI) = (minus) -2,2 (-5,2, 0,8). Nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic pomiędzy grupami leczonymi (p = 0,145).³⁵

Wartości parametru t w punkcie początkowym w ogólnej skali oceny funkcji poznawczych modelu CDR wynosiły 41,2 (10,7) dla placebo i 40,8 (13) dla perampanelu. U pacjentów otrzymujących perampanel w czasie otwartego badania rozszerzającego (n = 112), średnia zmiana (SD) od punktu początkowego do końca leczenia (52 tygodnie), zgodnie z parametrem t w ogólnej skali oceny funkcji poznawczych w modelu CDR, wynosiła (minus) -1 (9,91). Różnice te nie były istotne statystycznie (p = 0,96). Po okresie leczenia perampanelem trwającym do 52 tygodni (n = 114) nie obserwowano wpływu na wzrost kości. Również po dłuższym okresie leczenia – do 104 tygodni (n = 114) – nie stwierdzono wpływu leku na masę ciała, wzrost ani rozwój płciowy.³⁶

W badaniu prowadzonym metodą otwartej próby bez grupy kontrolnej (Badanie 311) oceniano zależność pomiędzy ekspozycją na perampanel a skutecznością działania leczenia wspomagającego u 180 dzieci (w wieku od 4 do 11 lat) z niewystarczająco kontrolowanymi napadami częściowymi lub pierwotnie uogólnionymi napadami toniczno-klonicznymi.³⁷

Dawkę dostosowywano u pacjentów przez 11 tygodni do osiągnięcia dawki docelowej wynoszącej 8 mg/dobę lub maksymalnej tolerowanej dawki (nieprzekraczającej 12 mg/dobę) u pacjentów nieprzyjmujących jednocześnie leków przeciwpadaczkowych indukujących CYP3A (karbamazepina, okskarbazepina, eslikarbazepina i fenytoina) albo 12 mg/dobę bądź maksymalnej tolerowanej dawki (nieprzekraczającej 16 mg/dobę) u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki przeciwpadaczkowe indukujące CYP3A. Dawkę perampanelu uzyskaną na koniec okresu jej dostosowywania utrzymywano przez 12 tygodni (łącznie 23 tygodnie ekspozycji) aż do zakończenia badania głównego. Pacjentów włączonych do badania kontynuacyjnego leczono przez dodatkowe 29 tygodni, uzyskując łączny czas ekspozycji wynoszący 52 tygodnie.³⁸

U pacjentów z częściowymi napadami padaczkowymi (n = 148) mediana zmiany częstości napadów w ciągu 28 dni, odsetek pacjentów, u których uzyskano zmniejszenie liczby napadów o co najmniej 50%, i odsetek pacjentów bez napadów po 23 tygodniach leczenia perampanelem wynosiły, odpowiednio, -40,1%, 46,6% (n = 69/148) oraz 11,5% (n = 17/148) w odniesieniu do wszystkich napadów częściowych.³⁹

Korzystny wpływ leczenia utrzymywał się w długim okresie. Efekty mierzone po 52. tygodniach terapii perampanelem wykazały medianę zmniejszenia częstości napadów na poziomie -69,4% (tygodnie 40.-52., n = 108 pacjentów), odsetek pacjentów z redukcją napadów o 50% wynoszący 62% (n = 67/108) oraz odsetek pacjentów bez napadów równy 13% (n = 14/108).⁴⁰

W podgrupie pacjentów z napadami częściowymi z napadami wtórnie uogólnionymi (n = 54 pacjentów) wartości odpowiadające skuteczności leczenia wynosiły -58,7%, 64,8% (n = 35/54) oraz 18,5% (n = 10/54) w przypadku wtórnie uogólnionych napadów toniczno-klonicznych. Długoterminowa obserwacja wykazała, że efekt terapeutyczny utrzymywał się także po 52. tygodniu leczenia: mediana zmniejszenia częstości napadów wynosiła -73,8% (tygodnie 40.-52., n = 41 pacjentów), odsetek pacjentów z redukcją napadów o 50% – 80,5% (n = 33/41), a odsetek pacjentów bez napadów – 24,4% (n = 10/41).⁴¹

U pacjentów z pierwotnie uogólnionymi napadami toniczno-klonicznymi (n = 22 pacjentów, w tym 19 pacjentów w wieku od 7 do < 12 lat i 3 pacjentów w wieku od 4 do < 7 lat) mediana zmiany częstości napadów w ciągu 28 dni, odsetek pacjentów, u których uzyskano zmniejszenie liczby napadów o co najmniej 50%, i odsetek pacjentów bez napadów wynosiły, odpowiednio, -69,2%, 63,6% (n = 14/22) oraz 54,5% (n = 12/22).<sup data-drug="Fypalan" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="U pacjentów z pierwotnie uogólnionymi napadami toniczno-klonicznymi (n = 22 pacjentów, w tym 19 pacjentów w wieku od 7 do < 12 lat i 3 pacjentów w wieku od 4 do 42

Efekty długoterminowe mierzone po 52 tygodniach terapii perampanelem również były korzystne, z medianą zmniejszenia częstości napadów -100% (tygodnie 40.-52., n = 13 pacjentów), odsetkiem pacjentów z redukcją napadów o 50% wynoszącym 61,5% (n = 8/13), oraz odsetkiem pacjentów bez napadów wynoszącym 38,5% (n = 5/13). Ze względu na bardzo małą liczbę pacjentów w tym badaniu, wyniki te należy interpretować z dużą ostrożnością.⁴³

Podobne wyniki obserwowano w podgrupie chorych z idiopatyczną, uogólnioną padaczką z pierwotnie uogólnionymi napadami toniczno-klonicznymi (n = 19 pacjentów, w tym 17 pacjentów w wieku od 7 do < 12 lat i 2 pacjentów w wieku od 4 do < 7 lat). W tej grupie wartości parametrów skuteczności wynosiły -56,5% (mediana zmiany częstości napadów), 63,2% (n = 12/19, pacjenci z redukcją napadów o 50%) i 52,6% (n = 10/19, pacjenci bez napadów). Po 52 tygodniach obserwowano następujące efekty długoterminowe: mediana zmniejszenia częstości napadów -100% (tygodnie 40.-52., n = 11 pacjentów), odsetek pacjentów z redukcją napadów o 50% – 54,5% (n = 6/11), odsetek pacjentów bez napadów – 36,4% (n = 4/11). Również w tym przypadku ze względu na bardzo małą liczbę pacjentów wyniki te wymagają ostrożnej interpretacji.<sup data-drug="Fypalan" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Podobne wyniki uzyskano w podgrupie chorych z idiopatyczną, uogólnioną padaczką z pierwotnie uogólnionymi napadami toniczno-klonicznymi (n = 19 pacjentów, w tym 17 pacjentów w wieku od 7 do < 12 lat i 2 pacjentów w wieku od 4 do 44