Interakcje leku
Fypalan 2 mg

Interakcje perampanelu z innymi lekami – informacje ogólne

Perampanel, substancja czynna zawarta w produktach Fypalan, nie jest uznawany za silny induktor lub inhibitor enzymów cytochromu P450 lub transferazy glukuronylowej (UGT), co wpływa na profil jego interakcji z innymi substancjami leczniczymi. Pomimo to, istnieje szereg ważnych interakcji, które należy uwzględnić przy stosowaniu tego leku.¹

Interakcje perampanelu z innymi lekami przeciwpadaczkowymi

Interakcje perampanelu z innymi lekami przeciwpadaczkowymi były oceniane w badaniach klinicznych. Analizy farmakokinetyczne populacji przeprowadzono w oparciu o dane z trzech badań klinicznych III fazy obejmujących młodzież i osoby dorosłe z napadami częściowymi (dawki perampanelu do 12 mg raz na dobę). Dodatkowych danych dostarczyła analiza zbiorcza z dwudziestu badań fazy I z udziałem zdrowych pacjentów otrzymujących perampanel w dawce do 36 mg oraz z jednego badania fazy II i sześciu badań fazy III obejmujących dzieci, młodzież i dorosłych z napadami częściowymi lub z pierwotnie uogólnionymi napadami toniczno-klonicznymi, którzy otrzymywali perampanel w dawce do 16 mg raz na dobę.²

Wpływ leków przeciwpadaczkowych na farmakokinetykę perampanelu

Wyniki analiz farmakokinetyki populacyjnej u pacjentów z napadami padaczkowymi częściowymi oraz pacjentów z napadami toniczno-klonicznymi pierwotnie uogólnionymi wykazały, że niektóre leki przeciwpadaczkowe istotnie wpływają na całkowity klirens perampanelu:³

• Karbamazepina powoduje 3-krotne zwiększenie klirensu perampanelu
• Fenytoina powoduje 2-krotne zwiększenie klirensu perampanelu
• Okskarbazepina powoduje 2-krotne zwiększenie klirensu perampanelu
• Fenobarbital powoduje zwiększenie klirensu perampanelu o 20%
• Topiramat powoduje zwiększenie klirensu perampanelu o 20%

Następujące leki przeciwpadaczkowe nie wpływają istotnie klinicznie na klirens perampanelu: klonazepam, lewetiracetam, zonisamid, klobazam, lamotrygina ani kwas walproinowy.⁴

Należy pamiętać o tych interakcjach i uwzględnić je przy modyfikacji schematu leczenia – zarówno przy dołączaniu wymienionych leków przeciwpadaczkowych do terapii, jak i w przypadku ich odstawiania.⁵

Wpływ perampanelu na farmakokinetykę innych leków przeciwpadaczkowych

Analizy farmakokinetyki populacyjnej u pacjentów z napadami częściowymi wykazały, że perampanel w najwyższych badanych dawkach (12 mg/dobę) nie wpływa w sposób klinicznie istotny na klirens większości innych leków przeciwpadaczkowych.⁶

Istotną klinicznie interakcją jest wpływ perampanelu na okskarbazepinę – perampanel zmniejsza klirens okskarbazepiny o 26%. Ponieważ okskarbazepina jest szybko metabolizowana przez reduktazę cytozolową do aktywnego metabolitu, monohydroksykarbazepiny, należy mieć na uwadze, że wpływ perampanelu na stężenie tego aktywnego metabolitu nie został jeszcze określony.⁷

Należy podkreślić, że perampanel powinien być podawany w dawce umożliwiającej uzyskanie optymalnego działania klinicznego, niezależnie od jednocześnie stosowanych innych leków przeciwpadaczkowych.⁸

Interakcje z hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi

Badania wykazały istotny wpływ perampanelu na skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych, jednak zależny od dawki. U zdrowych kobiet perampanel podawany przez 21 dni w dawce 12 mg (ale nie w dawce 4 lub 8 mg/dobę) jednocześnie ze złożonymi doustnymi środkami antykoncepcyjnymi, powodował zmniejszenie ekspozycji na lewonorgestrel – wartości Cmax i AUC były niższe o 40%. W przypadku etynyloestradiolu wartość AUC nie zmieniała się pod wpływem perampanelu w dawce 12 mg, natomiast wartość Cmax była mniejsza o 18%.⁹

W związku z powyższym, u kobiet, u których konieczne jest stosowanie perampanelu w dawce 12 mg/dobę, należy uwzględnić możliwość obniżenia skuteczności hormonalnych środków antykoncepcyjnych zawierających progesteron i stosować dodatkową, skuteczną metodę antykoncepcji, taką jak wewnątrzmaciczna wkładka antykoncepcyjna lub prezerwatywa.¹⁰

Interakcje z substratami CYP3A

Badania u osób zdrowych wykazały, że perampanel (6 mg raz na dobę, przez 20 dni) zmniejszał wartość AUC midazolamu o 13%. Nie można wykluczyć dalszego zmniejszenia ekspozycji na midazolam (lub inny wrażliwy substrat CYP3A) przy stosowaniu większych dawek perampanelu.¹¹

Wpływ induktorów cytochromu P450 na farmakokinetykę perampanelu

Silne induktory cytochromu P450, takie jak ryfampicyna i dziurawiec, mogą zmniejszać stężenie perampanelu w osoczu. Jednocześnie istnieje ryzyko wystąpienia wyższych stężeń reaktywnych metabolitów perampanelu. Również felbamat, który zmniejsza stężenia niektórych produktów leczniczych, może potencjalnie zmniejszać stężenie perampanelu.¹²

Wpływ inhibitorów cytochromu P450 na farmakokinetykę perampanelu

W badaniach u osób zdrowych wykazano, że ketokonazol, będący inhibitorem cytochromu P450 3A4 (400 mg raz na dobę, przez 10 dni), powodował zwiększenie wartości AUC perampanelu o 20% i wydłużenie okresu półtrwania perampanelu o 15% (z 58,4 h do 67,8 h). Istnieje potencjalne ryzyko silniejszego efektu w przypadku jednoczesnego stosowania perampanelu z inhibitorem cytochromu CYP3A o dłuższym niż ketokonazol okresie półtrwania lub podczas długotrwałego podawania inhibitora.¹³

Interakcja z lewodopą

W badaniach interakcji u osób zdrowych wykazano, że perampanel (4 mg raz na dobę, przez 19 dni) nie wpływał na wartości Cmax ani AUC dla lewodopy.¹⁴

Interakcje perampanelu z alkoholem

Badania interakcji farmakodynamicznych z udziałem osób zdrowych wykazały, że wpływ perampanelu na zdolności wymagające koncentracji i czujności (w tym na zdolność prowadzenia pojazdów) wykazuje działanie addytywne lub wysoce addytywne w połączeniu z alkoholem.¹⁵

Wielokrotne podawanie perampanelu w dawce 12 mg/dobę powodowało nasilenie uczucia gniewu, splątania i depresji, zgodnie z oceną z wykorzystaniem pięciopunktowej skali POMS (ang. Profile of Mood States). Podobne działania mogą wystąpić przy jednoczesnym stosowaniu perampanelu z innymi produktami leczniczymi o działaniu hamującym na ośrodkowy układ nerwowy (OUN).¹⁶

Zalecenia dotyczące spożycia alkoholu podczas terapii perampanelem

Ze względu na wykazane addytywne i wysoce addytywne działania perampanelu w połączeniu z alkoholem, szczególnie w zakresie upośledzenia funkcji poznawczych i psychomotorycznych, pacjentom stosującym perampanel zdecydowanie odradza się spożywanie alkoholu. Jednoczesne stosowanie perampanelu i alkoholu może prowadzić do:

• Znacznego obniżenia zdolności do prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn
• Zwiększonego ryzyka upadków i urazów
• Nasilenia zaburzeń poznawczych
• Wzmożenia efektów niepożądanych ze strony ośrodkowego układu nerwowego, takich jak senność, zawroty głowy, zaburzenia równowagi i koordynacji
• Nasilenia objawów psychologicznych, w tym gniewu, splątania i depresji

Pacjenci powinni być szczegółowo poinformowani o tych zagrożeniach i należy im zalecić całkowitą abstynencję od alkoholu podczas leczenia perampanelem, szczególnie w przypadku stosowania wyższych dawek leku (8-12 mg/dobę).

Interakcje u dzieci i młodzieży

Należy zaznaczyć, że badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. W analizie populacyjnej danych farmakokinetycznych dotyczących młodzieży w wieku ≥ 12 lat oraz dzieci w wieku od 4 do 11 lat, nie stwierdzono istotnych różnic w porównaniu do populacji osób dorosłych.¹⁷ Oznacza to, że przedstawione powyżej informacje o interakcjach można z dużym prawdopodobieństwem odnieść również do pediatrycznej grupy pacjentów, przy zachowaniu odpowiedniej ostrożności i dostosowaniu dawkowania do wieku i masy ciała.