Właściwości farmakodynamiczne perampanelu

Perampanel, substancja czynna zawarta w preparacie Fypalan, należy do grupy farmakoterapeutycznej: leki przeciwpadaczkowe, inne leki przeciwpadaczkowe, kod ATC: N03AX22. Wykazuje unikalne właściwości farmakodynamiczne, które determinują jego skuteczność w leczeniu napadów padaczkowych różnego typu.¹

Mechanizm działania

Perampanel jest pionierską substancją z grupy selektywnych, niekompetycyjnych antagonistów glutaminergicznych receptorów jonotropowych AMPA (kwas alfa-amino-3-hydroksy-5-metylo-4-izoksazolepropionowy) zlokalizowanych na neuronach postsynaptycznych. Glutaminian, główny neuroprzekaźnik pobudzający w ośrodkowym układzie nerwowym, odgrywa istotną rolę w patogenezie zaburzeń neurologicznych wywołanych nadmiernym pobudzeniem neuronów.²

Badania wskazują, że aktywacja receptorów AMPA przez glutaminian jest odpowiedzialna za najszybsze przewodzenie stanu czynnego między neuronami w mózgu. W badaniach in vitro wykazano, że perampanel nie konkuruje z AMPA o wiązanie do receptora AMPA, lecz jest wypierany przez niekompetycyjnych antagonistów tych receptorów, co potwierdza jego niekompetycyjny charakter działania.³

W warunkach laboratoryjnych in vitro perampanel hamował wzrost wewnątrzkomórkowego stężenia wapnia indukowany przez AMPA, natomiast nie wykazywał takiego działania w przypadku receptorów NMDA. Z kolei w badaniach in vivo lek znacząco wydłużał okres bez napadów w modelach eksperymentalnych napadów padaczkowych indukowanych przez AMPA.⁴

Należy podkreślić, że dokładny mechanizm działania przeciwpadaczkowego perampanelu u ludzi wciąż wymaga pełnego wyjaśnienia.⁵

Zależność farmakokinetyczno-farmakodynamiczna

Analizy farmakokinetyczno-farmakodynamiczne przeprowadzono na podstawie danych z trzech badań klinicznych oceniających skuteczność leku w częściowych napadach padaczkowych. Dodatkowo wykonano podobną analizę w jednym badaniu dotyczącym napadów toniczno-klonicznych. Wyniki tych analiz jednoznacznie wykazały, że ekspozycja na perampanel jest bezpośrednio związana ze zmniejszeniem częstości występowania napadów padaczkowych.⁶

Wpływ na sprawność psychomotoryczną

W badaniach klinicznych zaobserwowano, że zarówno pojedyncze, jak i wielokrotne podawanie perampanelu w dawkach od 8 do 12 mg powodowało zaburzenia sprawności psychomotorycznej u zdrowych ochotników. Nasilenie tych zaburzeń było zależne od dawki leku.⁷

Szczególnie istotne jest to, że wpływ perampanelu na wykonywanie złożonych czynności, takich jak prowadzenie pojazdów, wykazywał działanie addytywne lub supraaddytywne w połączeniu z negatywnym działaniem alkoholu. Po zakończeniu podawania perampanelu sprawność psychomotoryczna wracała do wartości wyjściowych w ciągu 2 tygodni.⁸

Wpływ na funkcje poznawcze

W badaniu z udziałem zdrowych ochotników, w którym oceniano wpływ perampanelu na koncentrację i zdolność zapamiętywania przy użyciu standardowych metod diagnostycznych, nie stwierdzono negatywnego wpływu leku ani po pojedynczym, ani po wielokrotnym podawaniu dawek do 12 mg/dobę.⁹

Podobne wyniki uzyskano w kontrolowanym placebo badaniu przeprowadzonym u młodzieży. Nie zaobserwowano istotnych zmian funkcji poznawczych mierzonych za pomocą ogólnej skali oceny funkcji poznawczych Systemu CDR (ang. Cognitive Drug Research) u pacjentów otrzymujących perampanel w porównaniu do grupy placebo. Również w otwartym badaniu rozszerzającym, po 52 tygodniach leczenia perampanelem, nie stwierdzono istotnych zmian w wynikach ogólnej skali CDR.¹⁰

Wpływ na czujność i nastrój

U zdrowych ochotników otrzymujących perampanel w dawkach od 4 do 12 mg/dobę zaobserwowano zależne od dawki obniżenie poziomu czujności (pobudzenia). Pogorszenie nastroju wystąpiło jedynie po podawaniu najwyższej badanej dawki 12 mg/dobę, jednak zmiany te były nieznaczne i odzwierciedlały głównie ogólny spadek czujności.¹¹

Wielokrotne podawanie perampanelu w dawce 12 mg/dobę powodowało nasilenie wpływu alkoholu na czujność i koncentrację, a także prowadziło do nasilenia uczucia gniewu, splątania i depresji, ocenianych według pięciopunktowej skali POMS.¹²

Wpływ na elektrofizjologię serca

Perampanel podawany w dawkach dobowych nieprzekraczających 12 mg nie powodował wydłużenia odstępu QTc, ani nie wykazywał zależnego od dawki lub klinicznie istotnego wpływu na czas trwania zespołu QRS. Jest to istotna informacja potwierdzająca bezpieczeństwo kardiologiczne leku.¹³

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Częściowe napady padaczkowe

Skuteczność perampanelu w leczeniu częściowych napadów padaczkowych została potwierdzona w trzech wieloośrodkowych, randomizowanych badaniach klinicznych przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z wykorzystaniem placebo. Badania te obejmowały pacjentów dorosłych i młodzież stosujących perampanel jako leczenie wspomagające przez okres 19 tygodni.¹⁴

Do badań włączono pacjentów z częściowymi napadami padaczkowymi z wtórnym uogólnieniem lub bez wtórnego uogólnienia, u których nie uzyskano właściwej kontroli napadów mimo stosowania od jednego do trzech leków przeciwpadaczkowych w skojarzeniu. W 6-tygodniowej fazie wyjściowej pacjenci musieli doświadczyć przynajmniej pięciu napadów, a okres bez napadów nie mógł przekraczać 25 dni.¹⁵

Populacja badanych charakteryzowała się długotrwałym przebiegiem choroby – średni czas trwania padaczki wynosił około 21,06 lat. Większość pacjentów (85,3% do 89,1%) przyjmowała dwa lub trzy leki przeciwpadaczkowe, z zabiegami stymulacji nerwu błędnego lub bez takich zabiegów.¹⁶

Protokół badań był następujący:

• W dwóch badaniach (304 i 305) porównywano perampanel w dawkach 8 mg i 12 mg/dobę z placebo
• W trzecim badaniu (306) oceniano perampanel w dawkach 2 mg, 4 mg i 8 mg/dobę w porównaniu z placebo

¹⁷

We wszystkich trzech badaniach, po 6-tygodniowej fazie wyjściowej mającej na celu ustalenie częstości napadów przed randomizacją, pacjentów przydzielano losowo do grup, a następnie stopniowo zwiększano dawkę leku do osiągnięcia docelowego poziomu. Leczenie rozpoczynano od dawki 2 mg/dobę, którą zwiększano w odstępach tygodniowych o 2 mg/dobę, aż do osiągnięcia dawki docelowej.¹⁸

W przypadku wystąpienia nieakceptowalnych zdarzeń niepożądanych, pacjenci mogli pozostać przy dotychczasowej dawce lub powrócić do dawki, która wcześniej była przez nich tolerowana. Po fazie zwiększania dawki następowała trwająca 13 tygodni faza podtrzymywania, podczas której pacjenci otrzymywali perampanel w stałej dawce.¹⁹

Wyniki badań wykazały, że całkowity odsetek pacjentów, u których uzyskano zmniejszenie liczby napadów o co najmniej 50%, wynosił:

• 19% w grupie placebo
• 29% w grupie otrzymującej 4 mg perampanelu
• 35% w grupie otrzymującej 8 mg perampanelu
• 35% w grupie otrzymującej 12 mg perampanelu

²⁰

Statystycznie istotne zmniejszenie częstości napadów padaczkowych (porównując fazę wyjściową z fazą zwiększania i podtrzymywania dawki) w okresie 28 dni, w porównaniu do grupy placebo, zaobserwowano podczas leczenia perampanelem w dawce 4 mg/dobę (badanie 306), 8 mg/dobę (badania 304, 305 i 306) oraz 12 mg/dobę (badania 304 i 305).²¹

Szczegółowa analiza wykazała, że odsetek pacjentów, u których uzyskano zmniejszenie liczby napadów o co najmniej 50% wynosił:

• W grupie otrzymującej perampanel w skojarzeniu z przeciwpadaczkowymi produktami leczniczymi będącymi induktorami enzymów:
  • 23% dla dawki 4 mg
  • 31,5% dla dawki 8 mg
  • 30% dla dawki 12 mg
• W grupie otrzymującej perampanel w skojarzeniu z przeciwpadaczkowymi produktami leczniczymi niebędącymi induktorami enzymów:
  • 33,3% dla dawki 4 mg
  • 46,5% dla dawki 8 mg
  • 50% dla dawki 12 mg

²²

Badania jednoznacznie wykazały, że podawanie perampanelu jako leczenia wspomagającego raz na dobę w dawkach od 4 mg do 12 mg/dobę było istotnie bardziej skuteczne niż placebo w analizowanej populacji pacjentów.²³

Należy podkreślić, że poprawa kontroli napadów padaczkowych była obserwowana już przy dawce 4 mg/dobę, a korzyści z leczenia były większe po zwiększeniu dawki do 8 mg/dobę. W populacji ogólnej nie zaobserwowano natomiast istotnego wzrostu skuteczności dla dawki 12 mg/dobę w porównaniu do dawki 8 mg/dobę. Korzyści ze stosowania najwyższej dawki 12 mg/dobę stwierdzono jedynie u części pacjentów, którzy tolerowali dawkę 8 mg/dobę, ale u których odpowiedź kliniczna na tę dawkę była niewystarczająca.²⁴

Skuteczność terapeutyczna perampanelu ujawniała się szybko – istotne klinicznie zmniejszenie częstości napadów padaczkowych w porównaniu do placebo obserwowano już w drugim tygodniu leczenia, gdy pacjenci osiągnęli dawkę dobową 4 mg.²⁵

W analizowanych badaniach klinicznych u 1,7-5,8% pacjentów leczonych perampanelem stwierdzono całkowity brak napadów padaczkowych w trzymiesięcznym okresie leczenia podtrzymującego, w porównaniu do zaledwie 0-1% pacjentów otrzymujących placebo.²⁶

Napady toniczno-kloniczne pierwotnie uogólnione

Skuteczność perampanelu w leczeniu napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych została potwierdzona w wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą kontrolowanym placebo (Badanie 332). Do badania włączono pacjentów w wieku ≥12 lat z idiopatyczną padaczką uogólnioną, doświadczających napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych, stosujących 1-3 leki przeciwpadaczkowe.²⁷

W badaniu uczestniczyło 164 pacjentów (82 w grupie perampanelu i 82 w grupie placebo). Dawkę perampanelu stopniowo zwiększano przez 4 tygodnie do osiągnięcia dawki docelowej 8 mg/dobę lub najwyższej tolerowanej dawki. Następnie przez 13 tygodni pacjenci byli leczeni najwyższą dawką osiągniętą pod koniec fazy dostosowywania. Całkowity czas leczenia wynosił 17 tygodni, a lek podawano raz na dobę.²⁸

Wyniki badania wykazały, że całkowity odsetek pacjentów, u których uzyskano zmniejszenie liczby napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych o 50%, był istotnie wyższy w grupie perampanelu (58%) niż w grupie placebo (35,8%), p=0,0059.²⁹

Analiza skuteczności w zależności od stosowanych jednocześnie leków przeciwpadaczkowych wykazała, że całkowity odsetek pacjentów z poprawą o co najmniej 50% wynosił:

• 22,2% w przypadku podawania perampanelu z lekami przeciwpadaczkowymi będącymi induktorami enzymów
• 69,4% w przypadku podawania perampanelu z lekami przeciwpadaczkowymi niebędącymi induktorami enzymów

Należy jednak zaznaczyć, że liczba pacjentów otrzymujących perampanel jednocześnie z lekami indukującymi enzymy była niewielka (n=9).³⁰

Mediana procentowej zmiany częstości występowania napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych w ciągu 28 dni (w porównaniu do okresu przed randomizacją) była znacząco wyższa dla perampanelu (-76,5%) niż dla placebo (-38,4%), p<0,0001.<sup data-drug="Fypalan" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Mediana procentowej zmiany częstości występowania napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych w ciągu 28 dni podczas okresu dostosowywania dawki oraz leczenia (łącznie) w porównaniu do okresu przed randomizacją była wyższa dla perampanelu (-76,5%) niż dla placebo (-38,4%), P 31

Ponadto, podczas 3-miesięcznego leczenia podtrzymującego całkowity brak napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych stwierdzono u 30,9% pacjentów (25/81) leczonych perampanelem, w porównaniu do jedynie 12,3% (10/81) w grupie placebo.³²

Inne podtypy napadów uogólnionych

Ocena skuteczności i bezpieczeństwa perampanelu u pacjentów z napadami mioklonicznymi nie została jednoznacznie określona ze względu na niewystarczające dane. Podobnie, nie wykazano skuteczności leku w leczeniu napadów nieświadomości.³³

W badaniu 332, w podgrupie pacjentów z napadami toniczno-klonicznymi pierwotnie uogólnionymi, u których współwystępowały napady miokloniczne, całkowity brak napadów stwierdzono u 16,7% (4/24) pacjentów leczonych perampanelem w porównaniu do 13% (3/23) pacjentów z grupy placebo.³⁴

W przypadku pacjentów z równoczesnymi napadami nieświadomości brak napadów obserwowano u 22,2% (6/27) leczonych perampanelem w porównaniu do 12,1% (4/33) otrzymujących placebo.³⁵

Całkowity brak jakichkolwiek napadów padaczkowych stwierdzono u 23,5% (19/81) pacjentów leczonych perampanelem, w porównaniu do 4,9% (4/81) pacjentów z grupy placebo.³⁶

Badania kontynuacyjne długoterminowe

Większość pacjentów uczestniczących w badaniach podstawowych została włączona do badań kontynuacyjnych, co pozwoliło na ocenę długoterminowej skuteczności i bezpieczeństwa perampanelu:

• 97% pacjentów z częściowymi napadami padaczkowymi, którzy ukończyli badania randomizowane, przystąpiło do otwartego badania kontynuacyjnego (n=1186). Po 16 tygodniach wszystkim pacjentom zmieniono leczenie na perampanel, a następnie kontynuowano fazę podtrzymywania dawki przez co najmniej 1 rok. Średnia zazwyczaj stosowana dawka dobowa wynosiła 10,05 mg.³⁷
• 81,4% pacjentów (114/140), którzy ukończyli badanie 332 dotyczące napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych, wzięło udział w otwartym badaniu kontynuacyjnym. U pacjentów z badania randomizowanego zmieniono leczenie na perampanel w ciągu 6 tygodni, a następnie prowadzono długotrwałe leczenie podtrzymujące (≥1 rok). W badaniu kontynuacyjnym najczęściej stosowana dawka dobowa wynosiła od ponad 4 do 8 mg na dobę dla 73,7% (84/114) pacjentów oraz od ponad 8 do 12 mg na dobę dla 16,7% (19/114) pacjentów.³⁸

Długotrwałe obserwacje potwierdziły utrzymywanie się efektu terapeutycznego perampanelu. W badaniu kontynuacyjnym po leczeniu trwającym rok zmniejszenie częstości występowania napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych o co najmniej 50% obserwowano u 65,9% (29/44) pacjentów. Analiza danych wykazała, że zmniejszenie częstości napadów o 50% utrzymywało się w sposób stały od 26 tygodnia do końca 2 roku obserwacji. Podobne wyniki uzyskano dla wszystkich rodzajów napadów, a także w odniesieniu do całkowitego braku napadów i napadów mioklonicznych.³⁹

Zmiana leczenia na monoterapię

W retrospektywnym badaniu klinicznym 51 pacjentom z padaczką przyjmującym perampanel jako leczenie wspomagające zmieniono schemat terapeutyczny na monoterapię perampanelem. Większość z tych pacjentów miała w wywiadzie napady częściowe.⁴⁰

W trakcie obserwacji u 14 pacjentów (27%) powrócono do schematu leczenia skojarzonego w kolejnych miesiącach. W grupie 34 pacjentów obserwowanych przez co najmniej 6 miesięcy, 24 osoby (71%) stosowały perampanel w monoterapii przez minimum 6 miesięcy. Z 10 pacjentów obserwowanych przez co najmniej 18 miesięcy, 3 (30%) stosowało perampanel w monoterapii przez co najmniej 18 miesięcy.⁴¹

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu referencyjnego zawierającego perampanel we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu padaczki opornej na leczenie (zespoły padaczkowe zależne od obszaru wyładowań i wieku).⁴²

W trzech kluczowych badaniach III fazy prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z wykorzystaniem placebo uczestniczyło 143 pacjentów w wieku od 12 do 18 lat. Wyniki uzyskane w tej grupie wiekowej były podobne do obserwowanych u osób dorosłych.⁴³

Podobne rezultaty uzyskano w badaniu 332 z udziałem 22 osób w wieku 12-18 lat – wyniki dla młodzieży były porównywalne z wynikami dorosłych pacjentów.⁴⁴

Przeprowadzono również 19-tygodniowe, randomizowane, podwójnie zaślepione badanie kontrolowane placebo z kontynuacją otwartą (badanie 235), którego celem była ocena krótkoterminowego wpływu perampanelu stosowanego w terapii wspomagającej na funkcje poznawcze u 133 pacjentów w wieku 12-<18 lat z niewystarczająco kontrolowanymi częściowymi napadami padaczkowymi. Dawka docelowa leku wynosiła 8-12 mg/dobę.⁴⁵

Funkcje poznawcze oceniano na podstawie parametru t w ogólnej skali oceny funkcji poznawczych w modelu CDR, który odzwierciedla wyniki badania w pięciu zakresach: skupienia uwagi, ciągłości uwagi, jakości pamięci długoterminowej, jakości pamięci operacyjnej oraz szybkości pamięci.⁴⁶

Średnia zmiana od punktu początkowego do końca leczenia w badaniu podwójnie zaślepionym (19 tygodni) według parametru t w ogólnej skali CDR wynosiła 1,1 (SD 7,14) w grupie placebo oraz -1 (SD 8,86) w grupie perampanelu, z różnicą między grupami liczonych metodą najmniejszego kwadratu wynoszącą -2,2 (95% CI: -5,2; 0,8). Różnica nie była istotna statystycznie (p=0,145).⁴⁷

Wartości parametru t w punkcie początkowym w ogólnej skali funkcji poznawczych w modelu CDR dla grupy placebo i perampanelu wynosiły odpowiednio 41,2 (SD 10,7) oraz 40,8 (SD 13). W otwartym badaniu kontynuacyjnym (n=112) średnia zmiana od punktu początkowego do końca leczenia (52 tygodnie) według parametru t w ogólnej skali CDR wynosiła -1 (SD 9,91), co również nie było istotne statystycznie (p=0,96).⁴⁸

Ponadto, po okresie leczenia perampanelem trwającym do 52 tygodni (n=114) nie zaobserwowano wpływu terapii na wzrost kości. W dłuższej obserwacji, trwającej do 104 tygodni (n=114), nie odnotowano również żadnego wpływu leczenia na masę ciała, wzrost ani rozwój płciowy pacjentów.⁴⁹

W badaniu otwartym bez grupy kontrolnej (Badanie 311) oceniano zależność między ekspozycją na perampanel a skutecznością leczenia wspomagającego u 180 dzieci (w wieku 4-11 lat) z niewystarczająco kontrolowanymi napadami częściowymi lub pierwotnie uogólnionymi napadami toniczno-klonicznymi.⁵⁰

Dawkę perampanelu dostosowywano przez 11 tygodni do osiągnięcia:

• Dawki docelowej 8 mg/dobę lub maksymalnej tolerowanej dawki (nieprzekraczającej 12 mg/dobę) u pacjentów nieprzyjmujących jednocześnie leków przeciwpadaczkowych indukujących CYP3A (karbamazepina, okskarbazepina, eslikarbazepina i fenytoina)
• Dawki docelowej 12 mg/dobę lub maksymalnej tolerowanej dawki (nieprzekraczającej 16 mg/dobę) u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki przeciwpadaczkowe indukujące CYP3A

⁵¹

Dawkę uzyskaną pod koniec okresu dostosowywania utrzymywano przez 12 tygodni (łącznie 23 tygodnie ekspozycji) do zakończenia badania głównego. Pacjenci włączeni do badania kontynuacyjnego byli leczeni przez dodatkowe 29 tygodni, co dało łączny czas ekspozycji wynoszący 52 tygodnie.⁵²

Wyniki u pacjentów z częściowymi napadami padaczkowymi (n=148) po 23 tygodniach leczenia perampanelem były następujące:

• Mediana zmiany częstości napadów w ciągu 28 dni: -40,1%
• Odsetek pacjentów z redukcją napadów ≥50%: 46,6% (69/148)
• Odsetek pacjentów bez napadów: 11,5% (17/148)

⁵³

Efekt leczenia utrzymywał się w dłuższej obserwacji (tygodnie 40-52, n=108):

• Mediana zmniejszenia częstości napadów: -69,4%
• Odsetek pacjentów z redukcją napadów ≥50%: 62% (67/108)
• Odsetek pacjentów bez napadów: 13% (14/108)

⁵⁴

W podgrupie pacjentów z napadami częściowymi wtórnie uogólnionymi (n=54) wyniki po 23 tygodniach leczenia dla wtórnie uogólnionych napadów toniczno-klonicznych prezentowały się następująco:

• Mediana zmiany częstości napadów: -58,7%
• Odsetek pacjentów z redukcją napadów ≥50%: 64,8% (35/54)
• Odsetek pacjentów bez napadów: 18,5% (10/54)

⁵⁵

Efekt leczenia również utrzymywał się w dłuższej obserwacji (tygodnie 40-52, n=41):

• Mediana zmniejszenia częstości napadów: -73,8%
• Odsetek pacjentów z redukcją napadów ≥50%: 80,5% (33/41)
• Odsetek pacjentów bez napadów: 24,4% (10/41)

⁵⁶

U pacjentów z pierwotnie uogólnionymi napadami toniczno-klonicznymi (n=22, w tym 19 pacjentów w wieku 7-<12 lat i 3 pacjentów w wieku 4-<7 lat) uzyskano po 23 tygodniach leczenia następujące wyniki:

• Mediana zmiany częstości napadów: -69,2%
• Odsetek pacjentów z redukcją napadów ≥50%: 63,6% (14/22)
• Odsetek pacjentów bez napadów: 54,5% (12/22)

<sup data-drug="Fypalan" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="U pacjentów z pierwotnie uogólnionymi napadami toniczno-klonicznymi (n = 22 pacjentów, w tym 19 pacjentów w wieku od 7 do < 12 lat i 3 pacjentów w wieku od 4 do 57

Efekt leczenia utrzymywał się w dłuższej obserwacji (tygodnie 40-52, n=13):

• Mediana zmniejszenia częstości napadów: -100%
• Odsetek pacjentów z redukcją napadów ≥50%: 61,5% (8/13)
• Odsetek pacjentów bez napadów: 38,5% (5/13)

⁵⁸

Należy jednak podkreślić, że powyższe wyniki należy interpretować ostrożnie ze względu na bardzo małą liczbę pacjentów w badaniu.⁵⁹

Podobne rezultaty uzyskano w podgrupie chorych z idiopatyczną padaczką uogólnioną z pierwotnie uogólnionymi napadami toniczno-klonicznymi (n=19, w tym 17 pacjentów w wieku 7-<12 lat i 2 pacjentów w wieku 4-<7 lat). Po 23 tygodniach leczenia wyniki były następujące:

• Mediana zmiany częstości napadów: -56,5%
• Odsetek pacjentów z redukcją napadów ≥50%: 63,2% (12/19)
• Odsetek pacjentów bez napadów: 52,6% (10/19)

<sup data-drug="Fypalan" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Podobne wyniki uzyskano w podgrupie chorych z idiopatyczną, uogólnioną padaczką z pierwotnie uogólnionymi napadami toniczno-klonicznymi (n = 19 pacjentów, w tym 17 pacjentów w wieku od 7 do < 12 lat i 2 pacjentów w wieku od 4 do 60

Efekt leczenia utrzymywał się w dłuższej obserwacji (tygodnie 40-52, n=11):

• Mediana zmniejszenia częstości napadów: -100%
• Odsetek pacjentów z redukcją napadów ≥50%: 54,5% (6/11)
• Odsetek pacjentów bez napadów: 36,4% (4/11)

⁶¹

Również te wyniki należy interpretować z dużą ostrożnością ze względu na bardzo małą liczbę pacjentów.⁶²