Właściwości farmakokinetyczne perampanelu

Niniejszy artykuł przedstawia szczegółową charakterystykę właściwości farmakokinetycznych perampanelu – substancji czynnej leku Fypalan. Dane farmakokinetyczne zostały zebrane podczas licznych badań klinicznych, obejmujących zarówno zdrowych ochotników (w wieku 18-79 lat), jak i pacjentów z napadami częściowymi i napadami toniczno-klonicznymi pierwotnie uogólnionymi. Badania obejmowały również osoby dorosłe z chorobą Parkinsona, neuropatią cukrzycową, stwardnieniem rozsianym oraz pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.¹

Wchłanianie

Perampanel po podaniu doustnym charakteryzuje się szybkim wchłanianiem do krwiobiegu, bez wyraźnych oznak efektu pierwszego przejścia. Co istotne z punktu widzenia praktyki klinicznej, równoczesne przyjmowanie leku z posiłkiem wysokotłuszczowym nie wpływa na maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) ani na całkowitą ekspozycję (AUC0-inf). Jedynym odnotowanym efektem jest opóźnienie czasu potrzebnego do osiągnięcia maksymalnego stężenia (Tmax) o około jedną godzinę w porównaniu do podania na czczo.²

Dystrybucja

Badania in vitro dostarczyły istotnych informacji na temat dystrybucji perampanelu w organizmie. Substancja ta charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, wynoszącym około 95%. W badaniach nad transporterami błonowymi wykazano, że perampanel nie jest substratem ani znaczącym inhibitorem następujących transporterów:³

• Polipeptydy transportujące aniony organiczne (OATP) 1B1 i 1B3
• Transportery anionów organicznych (OAT) 1, 2, 3 i 4
• Transportery kationów organicznych (OCT) 1, 2 i 3
• Glikoproteina P
• Białko oporności raka piersi (BCRP)

Metabolizm

Perampanel podlega intensywnemu metabolizmowi, który zachodzi dwuetapowo. Pierwszym etapem jest utlenianie, po którym następuje proces glukuronidacji. Głównym układem enzymatycznym odpowiedzialnym za metabolizm perampanelu jest cytochrom CYP3A. Zostało to potwierdzone zarówno w badaniach klinicznych z użyciem perampanelu znakowanego radioaktywnie u zdrowych osób, jak i w badaniach in vitro wykorzystujących rekombinowane ludzkie izoenzymy cytochromu P450 oraz mikrosomy wątroby ludzkiej.⁴

Warto podkreślić, że po podaniu perampanelu znakowanego radioaktywnie w osoczu obserwowano jedynie śladowe ilości metabolitów, co wskazuje na ich szybką eliminację z organizmu.⁵

Eliminacja

Badania z użyciem znakowanego radioaktywnie perampanelu przeprowadzone u 8 zdrowych osób dorosłych lub osób w podeszłym wieku dostarczyły istotnych informacji na temat dróg eliminacji leku. Około 30% odzyskanej radioaktywności wykryto w moczu, natomiast 70% w kale. Zarówno w moczu, jak i w kale radioaktywność pochodziła głównie z mieszaniny metabolitów powstałych w wyniku procesów utleniania i koniugacji.⁶

Średni czas półtrwania (t1/2) perampanelu, ustalony na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej danych zbiorczych z 19 badań fazy I, wynosi 105 godzin. Co istotne, czas ten ulega znacznemu skróceniu (do 25 godzin) podczas jednoczesnego stosowania z silnymi induktorami CYP3A, takimi jak karbamazepina.⁷

Liniowość farmakokinetyki

Kompleksowa analiza danych farmakokinetycznych pochodzących z różnych badań klinicznych, w tym:⁸

• 20 badań fazy I z udziałem zdrowych pacjentów otrzymujących perampanel w dawkach 0,2-36 mg (pojedynczo lub wielokrotnie)
• 1 badania fazy II i 5 badań fazy III z udziałem pacjentów z napadami częściowymi przyjmujących perampanel w dawkach 2-16 mg/dobę
• 2 badań fazy III z udziałem pacjentów z napadami toniczno-klonicznymi pierwotnie uogólnionymi otrzymujących perampanel w dawkach 2-14 mg/dobę

wykazała liniową zależność między dawką perampanelu a jego stężeniami w osoczu. Jest to korzystna właściwość farmakokinetyczna, umożliwiająca przewidywanie poziomu leku w organizmie po zmianie dawkowania.

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby

Przeprowadzono specjalne badania oceniające wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę perampanelu. Po jednokrotnym podaniu dawki 1 mg, porównano parametry farmakokinetyczne u 12 pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (odpowiednio klasa A i B w skali Child-Pugh) i u zdrowych osób z grupy kontrolnej dobranych pod względem podobieństwa demograficznego.⁹

Wyniki wykazały istotne zmiany w parametrach farmakokinetycznych perampanelu u osób z zaburzeniami czynności wątroby:

Zarówno u pacjentów z łagodnymi, jak i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby obserwowano znaczne zmniejszenie klirensu perampanelu niezwiązanego z białkami oraz wydłużenie okresu półtrwania w porównaniu do osób zdrowych.¹⁰

Zaburzenia czynności nerek

Nie przeprowadzono formalnej oceny właściwości farmakokinetycznych perampanelu u osób z zaburzeniami czynności nerek. Jest to uzasadnione specyficznym profilem eliminacji leku, który jest metabolizowany niemal wyłącznie w wątrobie, a następnie jego metabolity są natychmiast wydzielane. W osoczu obserwuje się jedynie śladowe ilości metabolitów perampanelu.¹¹

Analizy farmakokinetyczne przeprowadzone w populacji pacjentów z napadami częściowymi, których klirens kreatyniny mieścił się w zakresie 39-160 mL/min i którzy otrzymywali perampanel w dawkach do 12 mg/dobę, nie wykazały zależności klirensu perampanelu od klirensu kreatyniny. Podobne wyniki uzyskano w analizie farmakokinetyki populacyjnej w badaniu z pacjentami z napadami toniczno-klonicznymi pierwotnie uogólnionymi, otrzymującymi perampanel w dawce do 8 mg/dobę – początkowy klirens kreatyniny nie wpływał na klirens perampanelu.¹²

Wpływ płci

Analiza farmakokinetyczna populacji pacjentów z napadami częściowymi otrzymujących perampanel w dawkach do 12 mg/dobę oraz pacjentów z napadami toniczno-klonicznymi pierwotnie uogólnionymi otrzymujących perampanel w dawkach do 8 mg/dobę wykazała różnice w klirensie leku zależne od płci. U kobiet wartość klirensu perampanelu (0,54 L/h) była o 18% mniejsza niż u mężczyzn (0,66 L/h).¹³

Osoby w podeszłym wieku (65 lat i powyżej)

W analizie farmakokinetycznej populacji pacjentów w różnym wieku (od 12 do 74 lat) z częściowymi napadami padaczkowymi oraz pacjentów (w wieku od 12 do 58 lat) z napadami toniczno-klonicznymi pierwotnie uogólnionymi, którzy otrzymywali perampanel w dawkach do 8 lub 12 mg/dobę, nie stwierdzono istotnego wpływu wieku na klirens perampanelu. Z tego względu nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku.¹⁴

Dzieci i młodzież

Zbiorcza analiza farmakokinetyczna populacji, uwzględniająca dane dotyczące dzieci w wieku 4-11 lat, młodzieży w wieku ≥12 lat i osób dorosłych, wykazała, że klirens perampanelu wzrasta wraz ze wzrostem masy ciała. W związku z tym konieczne jest odpowiednie dostosowywanie dawki u dzieci w wieku 4-11 lat o masie ciała poniżej 30 kg.<sup data-drug="Fypalan" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W zbiorczej analizie farmakokinetycznej populacji uwzględniającej dane dotyczące dzieci w wieku od 4 do 11 lat, młodzieży w wieku ≥12 lat i osób dorosłych klirens perampanelu wzrastał wraz ze wzrostem masy ciała. Z tego względu konieczne jest dostosowywanie dawki u dzieci w wieku od 4 do 11 lat o masie ciała 15

Badania interakcji lekowych

Ocena interakcji w warunkach in vitro

Przeprowadzono szereg badań, które pozwoliły określić potencjał perampanelu do wywoływania interakcji z innymi lekami na poziomie enzymów metabolizujących.¹⁶

Hamowanie enzymów metabolizujących leki:

W badaniach na mikrosomach ludzkiej wątroby wykazano, że perampanel w stężeniu 30 μmol/L wykazuje słabe działanie hamujące na:¹⁷

• Izoenzym CYP2C8
• Izoenzym UGT1A9

Indukcja enzymów metabolizujących leki:

W hodowlach hepatocytów ludzkich stwierdzono, że perampanel w niewielkim stopniu indukuje:¹⁸

• Izoenzym CYP2B6 (przy stężeniu 30 μmol/L)
• Izoenzymy CYP3A4/5 (przy stężeniu ≥ 3 μmol/L)

Działanie indukujące perampanelu na enzymy CYP oceniano w porównaniu z kontrolami pozytywnymi, w tym z fenobarbitalem i ryfampicyną, i określono jako niewielkie.