Właściwości farmakodynamiczne leku Fromilid Uno

Fromilid Uno należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako leki przeciwbakteryjne do stosowania ogólnego, makrolidy, kod ATC: J 01 FA 09. Substancją czynną preparatu jest klarytromycyna w dawce 500 mg w postaci tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu.¹

Mechanizm działania

Klarytromycyna jest półsyntetyczną pochodną erytromycyny A. Jej mechanizm działania przeciwbakteryjnego opiera się na przyłączaniu się do podjednostek 50S rybosomów w komórkach wrażliwych bakterii, co prowadzi do zahamowania syntezy białka. Badania wykazały, że klarytromycyna wykazuje skuteczność zarówno wobec standardowych szczepów bakteryjnych, jak i szczepów wyizolowanych od pacjentów. Warto podkreślić, że minimalne stężenie hamujące (MIC) klarytromycyny jest około dwukrotnie mniejsze niż w przypadku erytromycyny, co świadczy o jej większej sile działania.²

Badania in vitro potwierdziły szczególnie silne działanie klarytromycyny wobec Legionella pneumophila i Mycoplasma pneumoniae. Stwierdzono również brak wrażliwości na klarytromycynę drobnoustrojów z rodziny Enterobacteriaceae i rodzaju Pseudomonas oraz innych Gram-ujemnych pałeczek niepowodujących fermentacji laktozy.³

Spektrum działania przeciwbakteryjnego

Klarytromycyna wykazuje działanie przeciwbakteryjne wobec szerokiego spektrum drobnoustrojów zarówno in vitro, jak i in vivo. Należą do nich:⁴

• Tlenowe bakterie Gram-dodatnie: Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Listeria monocytogenes⁵
• Tlenowe bakterie Gram-ujemne: Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Legionella pneumophila⁶
• Inne drobnoustroje: Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae⁷
• Mykobakterie: Mycobacterium leprae, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum, kompleks Mycobacterium avium (MAC), w którego skład wchodzi Mycobacterium avium i Mycobacterium intracellulare⁸
• Bakterie mikroaerofilne: Helicobacter pylori⁹

Istotne jest, że wytwarzanie beta-laktamazy nie wpływa zasadniczo na aktywność klarytromycyny. Należy jednak mieć na uwadze, że większość szczepów gronkowców opornych na metycylinę i oksacylinę wykazuje także oporność na klarytromycynę.¹⁰

Badania in vitro wskazują również na potencjalną wrażliwość innych drobnoustrojów na klarytromycynę, aczkolwiek ich znaczenie kliniczne nie zostało w pełni potwierdzone w badaniach klinicznych:¹¹

• Tlenowe bakterie Gram-dodatnie: Streptococcus agalactiae, Streptococcus (grupa C, F, G), Streptococcus viridans¹²
• Tlenowe bakterie Gram-ujemne: Bordetella pertussis, Pasteurella multocida¹³
• Beztlenowe bakterie Gram-dodatnie: Clostridium perfringens, Peptococcus niger, Propionibacterium acnes¹⁴
• Beztlenowe bakterie Gram-ujemne: Bacteroides melaninogenicus¹⁵
• Inne bakterie: Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum, Campylobacter jejuni¹⁶

Metabolity aktywne i efekt synergiczny

Szczególną cechą klarytromycyny jest obecność mikrobiologicznie czynnego metabolitu w organizmie człowieka – 14-OH-klarytromycyny. Ten metabolit działa z podobną mocą lub do 2-krotnie słabiej niż związek macierzysty wobec większości bakterii. Wyjątek stanowi H. influenzae, w przypadku którego metabolit wykazuje aktywność 2-krotnie większą niż substancja macierzysta. Co ważne, związek macierzysty i 14-OH-klarytromycyna wykazują działanie addycyjne lub synergiczne na H. influenzae zarówno in vitro, jak i in vivo, w zależności od szczepu bakterii.¹⁷

Badania przeprowadzone na modelach zwierzęcych potwierdziły większą skuteczność klarytromycyny w porównaniu do erytromycyny. Klarytromycyna okazała się 2-10-krotnie silniejsza od erytromycyny w różnych modelach zakażeń. U myszy wykazano wyższą skuteczność klarytromycyny w zakażeniach ogólnoustrojowych, ropniach podskórnych oraz zakażeniach układu oddechowego wywołanych przez S. pneumoniae, S. aureus, S. pyogenes i H. influenzae. Szczególnie widoczne było to u świnek morskich zakażonych pałeczkami Legionella, gdzie klarytromycyna podana dootrzewnowo w dawce 1,6 mg/kg mc./dobę przewyższała skutecznością erytromycynę podawaną w dawce 50 mg/kg mc./dobę.¹⁸

Mechanizmy oporności bakteryjnej

Nabyta oporność na makrolidy, w tym na klarytromycynę, u S. pneumoniae, S. pyogenes i S. aureus jest wynikiem działania głównie dwóch mechanizmów:¹⁹

1. Metylacja rybosomu przez enzym (erm) – w ten sposób uniemożliwiane jest wiązanie leku przeciwbakteryjnego z rybosomami.²⁰
2. Aktywny transport antybiotyku na zewnątrz komórki (mef lub msr) – mechanizm ten polega na wypompowywaniu leku z komórki, co uniemożliwia osiągnięcie przez antybiotyk miejsca docelowego działania, czyli rybosomu.²¹

W przypadku drobnoustrojów Moraxella lub Haemophilus spp. nie zidentyfikowano mechanizmów nabytej oporności. Istotne jest, że mechanizmy oporności na makrolidy są równie skuteczne wobec makrolidów z 14- i 15-węglowym pierścieniem laktonowym, takich jak erytromycyna, klarytromycyna, roksytromycyna i azytromycyna. Warto podkreślić, że mechanizmy oporności na penicylinę i mechanizmy oporności na makrolidy nie są ze sobą powiązane.²²

Szczególną uwagę należy zwrócić na zjawisko oporności krzyżowej, która rozwija się za pośrednictwem mechanizmu erm między makrolidami (takimi jak klarytromycyna) a linkozamidami (takimi jak linkomycyna i klindamycyna).²³

Stężenia graniczne

Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości Drobnoustrojów (EUCAST) określił następujące stężenia graniczne klarytromycyny, które pozwalają na klasyfikację drobnoustrojów jako wrażliwe lub oporne:²⁴

W przypadku stosowania klarytromycyny w eradykacji Helicobacter pylori, Instytut Standardów Klinicznych i Laboratoryjnych (CLSI) określił minimalne stężenie hamujące wzrost bakterii ≤0,25 μg/ml jako stężenie graniczne wyznaczające lekowrażliwość.²⁵

Należy podkreślić, że współczynniki występowania nabytej oporności wybranych gatunków bakterii mogą różnić się w zależności od regionu geograficznego oraz czasu. Dlatego zaleca się pozyskiwanie lokalnych informacji o oporności, szczególnie w przypadku leczenia ciężkich zakażeń. W sytuacjach, gdy występowanie oporności na danym obszarze jest tak duże, że skuteczność leku w niektórych rodzajach zakażeń staje się wątpliwa, wskazane jest konsultowanie się z ekspertami w dziedzinie chorób zakaźnych.²⁶