Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Fromilid Uno 500 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Przedkliniczne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania klarytromycyny zostały zebrane w oparciu o szereg badań toksykologicznych przeprowadzonych na różnych gatunkach zwierząt. Badania te obejmowały ocenę toksyczności ostrej, podostrej i przewlekłej u myszy, szczurów, psów i małp, które otrzymywały lek drogą doustną w schematach jednorazowych lub wielokrotnych dawek przez okres nawet do 6 miesięcy.¹

Toksyczność ostra

W badaniach toksyczności ostrej przeprowadzonych na myszach i szczurach, po podaniu pojedynczej dawki 5 g/kg masy ciała za pomocą sondy do żołądka, zaobserwowano padnięcie tylko jednego szczura, podczas gdy wszystkie myszy przeżyły. Wyniki te wskazują, że średnia dawka śmiertelna dla klarytromycyny przekracza 5 g/kg masy ciała, co stanowi największą możliwą do podania doustnie dawkę leku.²

Toksyczność podłużna i przewlekła

Badania na naczelnych wykazały dobrą tolerancję klarytromycyny. Małpy otrzymujące dawki 100 mg/kg masy ciała/dobę przez 14 dni lub 35 mg/kg masy ciała/dobę przez jeden miesiąc nie wykazywały działań niepożądanych, które można byłoby przypisać działaniu klarytromycyny. Podobnie u szczurów nie zaobserwowano działań niepożądanych przy dawkach 75 mg/kg masy ciała/dobę przez jeden miesiąc, 35 mg/kg masy ciała/dobę przez 3 miesiące lub 8 mg/kg masy ciała/dobę przez sześć miesięcy.³

Psy wykazywały większą wrażliwość na klarytromycynę niż inne badane gatunki, jednak tolerowały dawkę 50 mg/kg masy ciała/dobę przez 14 dni, 10 mg/kg masy ciała/dobę przez 1 i 3 miesiące oraz 4 mg/kg masy ciała/dobę przez 6 miesięcy bez wystąpienia objawów niepożądanych.⁴

Po podaniu dawek toksycznych u zwierząt obserwowano szereg objawów niepożądanych, takich jak:⁵

• Wymioty
• Osłabienie
• Zmniejszone spożycie pokarmu
• Zmniejszenie przyrostu masy ciała
• Ślinotok
• Odwodnienie
• Nadmierna aktywność

W badaniach z zastosowaniem bardzo wysokich dawek (400 mg/kg masy ciała/dobę) dwie z dziesięciu małp, którym podawano klarytromycynę przez 28 dni, padły w 8. dniu doświadczenia. U niektórych małp, które przeżyły, sporadycznie obserwowano oddawanie żółto przebarwionego kału.⁶

Wpływ na narządy

Głównym narządem narażonym na uszkodzenie po podaniu toksycznych dawek klarytromycyny u wszystkich badanych gatunków zwierząt była wątroba. Toksyczne działanie leku na ten narząd przejawiało się zwiększoną aktywnością następujących enzymów:⁷

• Fosfataza alkaliczna
• Aminotransferaza alaninowa
• Aminotransferaza asparaginianowa
• γ-glutamylotransferaza
• Dehydrogenaza mleczanowa

Warto podkreślić, że zaprzestanie podawania leku powodowało zazwyczaj normalizację tych parametrów biochemicznych.⁸

W różnych badaniach rzadko stwierdzano zmiany chorobowe w żołądku, grasicy i innych tkankach układu limfatycznego oraz nerkach. U psów, po podaniu dawek zbliżonych do leczniczych, obserwowano zaczerwienienie spojówek i łzawienie. Natomiast podczas podawania bardzo dużych dawek (400 mg/kg masy ciała/dobę) u niektórych psów i małp zaobserwowano zmętnienie i/lub obrzęk rogówki.⁹

Badania płodności, rozrodczości i teratogenności

Badania na samcach i samicach szczurów wykazały, że klarytromycyna w dawce 150-160 mg/kg masy ciała/dobę nie wpływa na:¹⁰

• Cykl rujowy
• Płodność
• Przebieg porodu
• Liczbę potomstwa
• Zdolność potomstwa do życia

Badania teratogenności przeprowadzone na różnych gatunkach zwierząt nie wykazały działania teratogennego klarytromycyny. Badania te obejmowały:¹¹

• Szczury szczepu Wistar (klarytromycyna podawana doustnie)
• Szczury szczepu Sprague-Dawley (klarytromycyna podawana doustnie i dożylnie)
• Białe króliki nowozelandzkie
• Małpy z rodziny makakowatych

Warto zauważyć, że tylko w jednym dodatkowym badaniu na szczurach szczepu Sprague-Dawley, przy zastosowaniu podobnych dawek i warunków doświadczenia, stwierdzono niewielki (6%), statystycznie nieistotny wzrost występowania wrodzonych wad układu krążenia. Wady te przypisano spontanicznej ekspresji zmienionych genów wewnątrz populacji, a nie działaniu teratogennemu badanego leku.¹²

W dwóch badaniach przeprowadzonych na myszach uzyskano różne wyniki dotyczące częstości występowania rozszczepu podniebienia (3-30%). Należy podkreślić, że dawki zastosowane w tych badaniach przekraczały 70-krotnie maksymalne dobowe dawki kliniczne stosowane u ludzi (500 mg 2 razy na dobę). Zaobserwowane anomalie uznano za wynik działania toksycznego klarytromycyny na matkę i płód, a nie za efekt działania teratogennego.¹³

Badania na małpach, którym podawano klarytromycynę w dawce około 10 razy większej od maksymalnej dobowej dawki stosowanej u ludzi (500 mg 2 razy na dobę), począwszy od 20. dnia ciąży, wykazały wczesne poronienia. To działanie przypisano toksycznemu wpływowi dużych dawek klarytromycyny na organizm matki. Dodatkowe badania na ciężarnych małpach, w których zastosowano dawki 2,5-5 razy większe niż maksymalna dawka dobowa stosowana u ludzi, nie wykazały szczególnych zagrożeń dla płodu.¹⁴

Badania na myszach, którym podawano klarytromycynę w dawce 1 g/kg masy ciała/dobę (około 70 razy większej niż stosowana u ludzi), nie wykazały działania mutagennego. Ponadto w badaniach na szczurach samcach, które były długotrwale narażone na działanie bardzo dużych dawek klarytromycyny (do 500 mg/kg masy ciała/dobę, czyli 35 razy więcej niż wynosi maksymalna dobowa dawka stosowana u ludzi), nie stwierdzono czynnościowego zmniejszenia płodności.¹⁵

Badania mutagenności

Badania mutagenności z wykorzystaniem testu Amesa nie wykazały potencjalnego działania mutagennego klarytromycyny w stężeniu wynoszącym 25 μg na płytkę Petriego lub mniejszym. Zaobserwowano natomiast, że stężenie leku wynoszące 50 μg powodowało działanie toksyczne na wszystkie badane szczepy bakteryjne, co nie jest jednak równoznaczne z działaniem mutagennym.¹⁶