Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Klarytromycyna jest antybiotykiem makrolidowym, który może wchodzić w istotne klinicznie interakcje z wieloma innymi lekami, przede wszystkim poprzez hamowanie izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450. Należy zachować szczególną ostrożność przy równoczesnym stosowaniu klarytromycyny z innymi lekami ze względu na ryzyko poważnych działań niepożądanych lub utraty skuteczności terapeutycznej.¹

Leki przeciwwskazane do stosowania z klarytromycyną

Stosowanie klarytromycyny jest bezwzględnie przeciwwskazane z następującymi lekami:²

• Astemizol, cyzapryd, domperydon, pimozyd i terfenadyna – zwiększenie ich stężenia w surowicy może prowadzić do wydłużenia odstępu QT, częstoskurczu komorowego, migotania komór oraz zaburzeń rytmu serca typu torsade de pointes.³
• Alkaloidy sporyszu (ergotamina, dihydroergotamina) – mogą powodować ostre zatrucie alkaloidami sporyszu, charakteryzujące się skurczem naczyń oraz niedokrwieniem kończyn i innych tkanek, w tym ośrodkowego układu nerwowego.⁴
• Midazolam podawany doustnie – zwiększa AUC midazolamu 7-krotnie.⁵
• Statyny metabolizowane przez CYP3A4 (lowastatyna, symwastatyna) – zwiększone ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy.⁶
• Lomitapid – ryzyko znacznego zwiększenia aktywności aminotransferaz.⁷
• Kolchicyna – u pacjentów z niewydolnością nerek lub wątroby.⁸
• Tikagrelor, iwabradyna i ranolazyna.⁹

Leki wymagające modyfikacji dawkowania lub monitorowania

Induktory CYP3A4 (ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina, fenobarbital, ziele dziurawca) – mogą nasilać metabolizm klarytromycyny, prowadząc do osiągania stężeń subterapeutycznych i zmniejszenia skuteczności. Może być konieczne monitorowanie stężenia induktora CYP3A4.¹⁰

Efawirenz, newirapina, ryfampicyna, ryfabutyna i ryfapentyna – przyśpieszają metabolizm klarytromycyny, obniżając jej stężenie w osoczu, a zwiększając stężenie 14-OH-klarytromycyny, co może osłabiać działanie przeciwbakteryjne.¹¹

Etrawiryna – zmniejsza całkowity wpływ klarytromycyny, ale zwiększa stężenie jej aktywnego metabolitu. Ponieważ 14-OH-klarytromycyna wykazuje słabsze działanie na kompleks Mycobacterium avium, w leczeniu zakażenia MAC należy rozważyć zastosowanie innego leku.¹²

Flukonazol – zwiększa stężenie klarytromycyny w stanie stacjonarnym (Cmin) oraz pole pod krzywą (AUC) odpowiednio o 33% i 18%. Modyfikacja dawki klarytromycyny nie jest konieczna.¹³

Rytonawir – znacząco hamuje metabolizm klarytromycyny, zwiększając jej Cmax o 31%, Cmin o 182%, a AUC o 77%. Dochodzi do prawie całkowitego zahamowania powstawania 14-OH-klarytromycyny. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek modyfikacja dawkowania nie jest konieczna, natomiast u pacjentów z niewydolnością nerek konieczne jest zmniejszenie dawki:¹⁴

• Przy klirensie kreatyniny 30-60 ml/min – dawkę należy zmniejszyć o 50%
• Przy klirensie kreatyniny <30 ml/min – nie należy stosować klarytromycyny o zmodyfikowanym uwalnianiu

Interakcje z lekami przeciwarytmicznymi

Podczas podawania klarytromycyny z chinidyną lub dyzopiramidem obserwowano występowanie zaburzeń rytmu serca typu torsade de pointes. Należy kontrolować odstęp QT w zapisie EKG oraz stężenia tych leków w surowicy.¹⁵

Podczas jednoczesnego stosowania klarytromycyny z dyzopiramidem obserwowano przypadki hipoglikemii, dlatego należy kontrolować stężenie glukozy we krwi.¹⁶

Należy zachować ostrożność przy stosowaniu klarytromycyny u pacjentów przyjmujących hydroksychlorochinę i chlorochinę, ze względu na możliwość wydłużenia odstępu QT i ryzyka poważnych zaburzeń rytmu serca.¹⁷

Interakcje z lekami przeciwcukrzycowymi

Przy stosowaniu niektórych leków przeciwcukrzycowych, takich jak nateglinid i repaglinid, może dojść do hamowania izoenzymu CYP3A przez klarytromycynę, co może prowadzić do hipoglikemii. Zaleca się dokładne kontrolowanie stężenia glukozy.¹⁸

Interakcje z innymi lekami metabolizowanymi przez CYP3A

Klarytromycyna, jako silny inhibitor izoenzymu CYP3A, może powodować zwiększenie stężenia w surowicy leków metabolizowanych głównie przez ten izoenzym. Szczególną ostrożność należy zachować, gdy substrat CYP3A ma wąski przedział terapeutyczny i/lub jest w znacznym stopniu metabolizowany przez ten enzym.¹⁹

Wśród leków metabolizowanych przez CYP3A, które mogą wchodzić w interakcje z klarytromycyną, znajdują się:²⁰

• Alprazolam, midazolam (dożylny), triazolam
• Karbamazepina
• Cylostazol
• Cyklosporyna
• Dyzopiramid
• Ibrutynib
• Metyloprednizolon
• Omeprazol
• Doustne leki przeciwzakrzepowe (warfaryna, rywaroksaban, apiksaban)
• Atypowe leki przeciwpsychotyczne (np. kwetiapina)
• Chinidyna
• Ryfabutyna
• Inhibitory fosfodiesterazy (syldenafil, tadalafil, wardenafil)
• Syrolimus, takrolimus
• Winblastyna

Interakcje z omeprazolem

Jednoczesne stosowanie klarytromycyny z omeprazolem powoduje zwiększenie stężenia omeprazolu w osoczu: wartości Cmax, AUC0-24 i t1/2 zwiększyły się odpowiednio o 30%, 89% i 34%. Średnie dobowe pH soku żołądkowego zwiększa się z 5,2 do 5,7.²¹

Interakcje z inhibitorami fosfodiesterazy

Syldenafil, tadalafil i wardenafil są metabolizowane przez CYP3A, a klarytromycyna hamując ten izoenzym może zwiększać ekspozycję na te leki. Należy rozważyć zmniejszenie ich dawek.²²

Interakcje z teofiliną i karbamazepiną

Jednoczesne podawanie klarytromycyny z teofiliną lub karbamazepiną prowadzi do niewielkiego, ale istotnego statystycznie zwiększenia stężenia tych leków we krwi. Może być konieczne zmniejszenie dawki.²³

Interakcje z tolterodyną

Tolterodyna jest metabolizowana głównie przez CYP2D6, ale u osób z ograniczonym metabolizmem CYP2D6 proces ten odbywa się przez CYP3A. U tych pacjentów inhibicja CYP3A przez klarytromycynę może prowadzić do istotnego zwiększenia stężenia tolterodyny i konieczności zmniejszenia jej dawki.²⁴

Interakcje z benzodiazepinami

Triazolobenzodiazepiny (alprazolam, midazolam, triazolam) metabolizowane przez CYP3A wchodzą w interakcje z klarytromycyną:²⁵

• Midazolam dożylny – AUC zwiększa się 2,7-krotnie, konieczne jest dokładne monitorowanie pacjenta i ewentualna modyfikacja dawki
• Midazolam podawany na błonę śluzową jamy ustnej – może prowadzić do podobnych interakcji jak po podaniu dożylnym
• Triazolam i alprazolam – odnotowano interakcje i nasilone działanie na OUN (senność, zaburzenia świadomości)

Pochodne benzodiazepiny, których eliminacja nie zależy od CYP3A (temazepam, nitrazepam, lorazepam), prawdopodobnie nie wchodzą w istotne klinicznie interakcje z klarytromycyną.²⁶

Interakcje z kortykosteroidami

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania klarytromycyny z kortykosteroidami podawanymi ogólnoustrojowo lub wziewnie, które są metabolizowane głównie przez CYP3A, ze względu na możliwość zwiększonego ogólnoustrojowego narażenia na kortykosteroidy i ryzyka wystąpienia działań niepożądanych.²⁷

Interakcje z kolchicyną

Kolchicyna jest substratem zarówno CYP3A, jak i glikoproteiny P (P-gp). Klarytromycyna hamuje CYP3A i P-gp, co może prowadzić do zwiększonego narażenia na kolchicynę.²⁸

Interakcje z doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi

Doustne leki przeciwzakrzepowe o działaniu bezpośrednim (DOAC):²⁹

• Dabigatran i edoksaban – są substratami białka transportującego P-gp
• Rywaroksaban i apiksaban – są metabolizowane przez CYP3A4 i również są substratami P-gp

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania klarytromycyny i tych leków, szczególnie u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka krwawienia.

Interakcje z digoksyną

Digoksyna jest substratem glikoproteiny P, której aktywność jest hamowana przez klarytromycynę. Prowadzi to do zwiększonego narażenia na digoksynę i ryzyka jej toksyczności, w tym zaburzeń rytmu serca mogących zagrażać życiu. Należy dokładnie monitorować stężenia digoksyny w surowicy.³⁰

Interakcje z zydowudyną

Jednoczesne podawanie klarytromycyny w tabletkach o natychmiastowym uwalnianiu i zydowudyny może prowadzić do zmniejszenia stężenia zydowudyny we krwi, najprawdopodobniej poprzez zaburzenie jej wchłaniania. Można tego uniknąć zachowując 4-godzinny odstęp między podawaniem tych leków.³¹

Interakcja ta nie występuje:³²

• U dzieci zakażonych HIV przyjmujących klarytromycynę w postaci zawiesiny
• Prawdopodobnie przy stosowaniu klarytromycyny w postaci o zmodyfikowanym uwalnianiu
• Przy podawaniu klarytromycyny w infuzji dożylnej

Interakcje z fenytoiną i walproinianem

Opisywano interakcje między klarytromycyną a fenytoiną i walproinianem, mimo że leki te nie są przypuszczalnie metabolizowane przez CYP3A. Zaleca się monitorowanie stężenia tych leków w surowicy ze względu na możliwość ich zwiększenia.³³

Interakcje klarytromycyny z alkoholem

Chociaż nie ma bezpośrednich danych dotyczących interakcji klarytromycyny z alkoholem w charakterystyce produktu leczniczego, należy zwrócić uwagę na kilka potencjalnych problemów:

1. Wpływ na metabolizm wątrobowy – zarówno klarytromycyna, jak i alkohol są metabolizowane w wątrobie. Jednoczesne spożywanie może zwiększyć obciążenie wątroby i potencjalnie wpływać na metabolizm obu substancji.
2. Działania niepożądane – alkohol może nasilać niektóre działania niepożądane klarytromycyny, takie jak zaburzenia żołądkowo-jelitowe (nudności, wymioty, bóle brzucha).
3. Ryzyko hepatotoksyczności – zarówno klarytromycyna, jak i alkohol mogą mieć działanie hepatotoksyczne. Jednoczesne stosowanie zwiększa ryzyko uszkodzenia wątroby.
4. Działanie na ośrodkowy układ nerwowy – alkohol może nasilać działanie klarytromycyny na OUN, szczególnie gdy występuje jednoczesne stosowanie innych leków, które również działają na OUN (np. benzodiazepiny).

Ze względów bezpieczeństwa, zaleca się unikanie spożywania alkoholu podczas terapii klarytromycyną, szczególnie u pacjentów z chorobami wątroby, zaburzeniami metabolicznymi lub przyjmujących inne leki, które mogą wchodzić w interakcje zarówno z klarytromycyną, jak i alkoholem.

Tabela interakcji klarytromycyny z innymi lekami