Właściwości farmakokinetyczne klarytromycyny

Właściwości farmakokinetyczne klarytromycyny (Fromilid Uno) obejmują kompleksowe procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji leku. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę tych procesów, z uwzględnieniem specyfiki preparatu o zmodyfikowanym uwalnianiu oraz wpływu różnych czynników na farmakokinetykę leku.¹

Wchłanianie

Badania kinetyki doustnie podawanej klarytromycyny w postaci o zmodyfikowanym uwalnianiu u dorosłych wykazały identyczny stopień wchłaniania jak w przypadku tabletek o natychmiastowym uwalnianiu (250 mg i 500 mg) przy zastosowaniu tych samych dobowych dawek leku. Bezwzględna dostępność biologiczna klarytromycyny wynosi około 50%. W badaniach nie wykazano istotnej kumulacji leku lub obserwowano jedynie niewielki jej stopień.²

Dystrybucja

Wiązanie z białkami osocza, wykazane w badaniach in vitro, wynosi około 70% przy stężeniach terapeutycznych klarytromycyny (0,45-4,5 μg/ml). Przy wyższych stężeniach (45,0 μg/ml) odsetek związanego leku zmniejsza się do 41%, co wskazuje na wysycenie miejsc wiązania. Zjawisko to występuje jednak wyłącznie przy stężeniach znacznie przekraczających zakres terapeutyczny.³

Badania na modelach zwierzęcych wykazały, że stężenie klarytromycyny w tkankach (z wyjątkiem ośrodkowego układu nerwowego) jest kilkakrotnie wyższe niż we krwi. Najwyższe stężenia stwierdzano w wątrobie i płucach, gdzie stosunek stężeń lek/osocze wynosił od 10 do 20.⁴

Klarytromycyna i jej aktywny metabolit – 14-OH-klarytromycyna szybko przenikają do tkanek i płynów ustrojowych. Dane uzyskane od pacjentów wskazują, że po podaniu doustnym klarytromycyna nie osiąga istotnego stężenia w płynie mózgowo-rdzeniowym u osób z prawidłową barierą krew-płyn mózgowo-rdzeniowy (jedynie 1-2% stężenia występującego w surowicy). Stężenie w tkankach jest zazwyczaj kilkakrotnie wyższe niż w surowicy.⁵

Parametry farmakokinetyczne u osób zdrowych

U zdrowych osób, które po posiłku przyjmowały klarytromycynę w postaci o zmodyfikowanym uwalnianiu w dawce 500 mg raz na dobę, w stanie stacjonarnym maksymalne stężenie (Cmax) leku i jego metabolitu 14-OH-klarytromycyny w osoczu wynosiło odpowiednio 1,3 μg/ml i 0,48 μg/ml. Okres półtrwania związku macierzystego wynosił około 5,3 godziny, a metabolitu około 7,7 godziny.⁶

Przy dawce 1 g (2 × 500 mg) podawanej raz na dobę, w stanie stacjonarnym Cmax klarytromycyny i jej hydroksymetabolitu wynosiło odpowiednio 2,4 μg/ml i 0,67 μg/ml. Okres półtrwania leku (przy dawce 1 g) i jego metabolitu wydłużał się odpowiednio do 5,8 godziny i 8,9 godziny. Dla obu dawek (500 mg i 1 g) Tmax wynosiło około 6 godzin.⁷

Badania wykazały, że po osiągnięciu stanu stacjonarnego zwiększanie dawki nie powoduje proporcjonalnego zwiększenia stężenia 14-OH-klarytromycyny, natomiast wydłuża okres półtrwania zarówno leku macierzystego, jak i jego metabolitu. Te nieliniowe zmiany parametrów farmakokinetycznych, wraz z upośledzeniem procesów 14-hydroksylacji i N-demetylacji, wskazują na wyraźniejszy nieliniowy przebieg metabolizmu przy zastosowaniu większych dawek leku.⁸

Metabolizm i eliminacja

Z moczem wydalane jest około 40% podanej dawki klarytromycyny, natomiast z kałem około 30%.⁹

Wpływ niewydolności wątroby

W badaniach porównujących osoby zdrowe z pacjentami z niewydolnością wątroby, którym podawano 250 mg klarytromycyny (postać o natychmiastowym uwalnianiu) dwa razy na dobę przez dwa dni oraz pojedynczą dawkę 250 mg trzeciego dnia, nie stwierdzono istotnych różnic w stężeniu leku w osoczu w stanie stacjonarnym ani w całkowitym klirensie leku między obiema grupami.¹⁰

Stężenia 14-hydroksymetabolitu w stanie stacjonarnym były znacznie niższe u pacjentów z niewydolnością wątroby. Zmniejszenie powstawania 14-OH-klarytromycyny w wątrobie było częściowo kompensowane przez zwiększenie klirensu nerkowego, dzięki czemu stężenia leku w stanie stacjonarnym były porównywalne w obu grupach. Wyniki wskazują, że nie ma konieczności modyfikacji dawkowania u pacjentów z umiarkowaną i ciężką niewydolnością wątroby przy zachowanej prawidłowej czynności nerek.¹¹

Wpływ niewydolności nerek

Badania farmakokinetyczne klarytromycyny o natychmiastowym uwalnianiu po wielokrotnym podaniu doustnym dawki 500 mg wykazały, że u pacjentów z niewydolnością nerek występuje:¹²

• zwiększenie stężenia leku w osoczu
• wydłużenie okresu półtrwania
• zwiększenie parametrów Cmax i Cmin
• zwiększenie AUC (pola pod krzywą stężenia) klarytromycyny i jej 14-hydroksymetabolitu
• zmniejszenie wartości stałej eliminacji (Kelim)
• zmniejszenie wydalania z moczem

Stopień tych zmian korelował z nasileniem niewydolności nerek – im cięższa niewydolność, tym bardziej wyraźne różnice w parametrach farmakokinetycznych.¹³

Wpływ wieku

Badania porównujące bezpieczeństwo i profil farmakokinetyczny klarytromycyny o natychmiastowym uwalnianiu (wielokrotne podanie doustne dawki 500 mg) pomiędzy zdrowymi osobami w podeszłym wieku a zdrowymi młodymi mężczyznami wykazały, że u osób starszych:¹⁴

• stężenia leku i jego metabolitu w osoczu były wyższe
• wydalanie leku było wolniejsze

Jednak nie wykazano różnic między grupami, gdy klirens nerkowy skorelowano z klirensem kreatyniny. Wskazuje to, że wszelkie zmiany w farmakokinetyce klarytromycyny związane z wiekiem są zależne od czynności nerek, a nie bezpośrednio od wieku pacjenta.¹⁵