Właściwości farmakokinetyczne
Fragmin 12 500 j.m. a.Xa/0,5 ml

Właściwości farmakokinetyczne dalteparyny sodowej

Dalteparyna sodowa, substancja czynna preparatu Fragmin, jest heparyną drobnocząsteczkową o działaniu przeciwzakrzepowym, której moc wyrażana jest w międzynarodowych jednostkach aktywności anty-Xa. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę farmakokinetyczną tego leku, z uwzględnieniem procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i wydalania, a także danych dotyczących szczególnych grup pacjentów.¹

Wchłanianie

Po podaniu podskórnym dalteparyna charakteryzuje się wysoką dostępnością biologiczną. U zdrowych ochotników całkowita dostępność biologiczna, mierzona jako aktywność anty-Xa, osiąga wartość 87 ± 6%. Istotną cechą farmakokinetyki dalteparyny jest niepełna proporcjonalność między dawką a ekspozycją ogólnoustrojową. Zwiększenie dawki z 2 500 do 10 000 j.m. powoduje wzrost AUC (pole pod krzywą stężenia) aktywności anty-Xa o około jedną trzecią, a nie proporcjonalnie.²

Dystrybucja

Objętość dystrybucji aktywności anty-Xa dalteparyny mieści się w zakresie 40-60 ml/kg. Wartość ta wskazuje, że dystrybucja dalteparyny odbywa się głównie w przestrzeni wewnątrznaczyniowej, co jest charakterystyczne dla heparyn drobnocząsteczkowych.³

Metabolizm

Po dożylnym podaniu dalteparyny w dawkach 40 i 60 j.m./kg obserwuje się średnie końcowe okresy półtrwania wynoszące odpowiednio 2,1 ± 0,3 i 2,3 ± 0,4 godziny. Po podaniu podskórnym stwierdza się dłuższe pozorne końcowe okresy półtrwania, wynoszące od 3 do 5 godzin. Wydłużenie okresu półtrwania po podaniu podskórnym wynika prawdopodobnie z opóźnionego wchłaniania leku z miejsca iniekcji.⁴

Wydalanie

Główną drogą eliminacji dalteparyny są nerki. Należy jednak zauważyć, że aktywność biologiczna fragmentów wydalanych przez nerki nie została dokładnie scharakteryzowana. W moczu wykrywa się mniej niż 5% aktywności anty-Xa, co sugeruje, że większość aktywnych metabolitów jest dezaktywowana przed wydaleniem lub podlega innym szlakom eliminacji.

U zdrowych ochotników po podaniu pojedynczych dawek dożylnych dalteparyny w bolusie obserwuje się następujące parametry:

• Dla dawki 30 j.m. aktywności anty-Xa/kg: średni klirens osoczowy wynosi 24,6 ± 5,4 ml/h/kg, a średni okres półtrwania w fazie dystrybucji 1,47 ± 0,3 godziny
• Dla dawki 120 j.m. aktywności anty-Xa/kg: średni klirens osoczowy wynosi 15,6 ± 2,4 ml/h/kg, a średni okres półtrwania w fazie dystrybucji 2,5 ± 0,3 godziny

Widoczna jest zależność klirensu od dawki – przy wyższych dawkach obserwuje się niższe wartości klirensu.⁵

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci hemodializowani

U pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek wymagających hemodializy obserwuje się znaczne wydłużenie końcowego okresu półtrwania aktywności anty-Xa dalteparyny. Po podaniu pojedynczej dawki dożylnej 5000 j.m. wynosi on średnio 5,7 ± 2,0 godziny, co jest wartością istotnie wyższą niż u osób zdrowych. U pacjentów hemodializowanych należy spodziewać się większej kumulacji leku w organizmie, co może wymagać modyfikacji dawkowania.⁶

Dzieci i młodzież

Farmakokinetykę dalteparyny w populacji pediatrycznej badano u 89 pacjentów z chorobą nowotworową lub bez niej, w dwóch badaniach klinicznych i jednym badaniu obserwacyjnym. Lek podawano podskórnie dwa razy na dobę, a parametry farmakokinetyczne określano na podstawie pomiarów aktywności anty-Xa. Do opisu farmakokinetyki zastosowano model jednokompartmentowy z wchłanianiem i eliminacją o przebiegu liniowym.⁷

Parametry farmakokinetyczne dalteparyny u dzieci i młodzieży wykazują istotne zależności związane z wiekiem:

Analiza powyższych danych pozwala zaobserwować następujące zależności:

• Klirens (CL/F) wykazuje wyraźny trend spadkowy wraz z wiekiem pacjenta, po skorygowaniu względem masy ciała. U noworodków i niemowląt do 8 tygodnia życia jest najwyższy (55,8 ml/h/kg), a u nastolatków osiąga najniższe wartości (18,8 ml/h/kg)
• Objętość dystrybucji (Vd/F) pozostaje względnie stała we wszystkich grupach wiekowych, oscylując wokół wartości 160-180 ml/kg
• Okres półtrwania w fazie eliminacji (t½β) systematycznie wydłuża się wraz z wiekiem pacjenta, od 2,25 godziny u noworodków do 6,28 godziny u nastolatków

Obserwowane różnice w farmakokinetyce dalteparyny u dzieci w różnym wieku mają istotne implikacje kliniczne i powinny być uwzględniane przy ustalaniu schematów dawkowania w populacji pediatrycznej.⁸