Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Fluxazol 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Fluxazol

Dane przedkliniczne dotyczące flukonazolu zawartego w preparacie Fluxazol, dostępnego w postaci kapsułek twardych o różnych mocach (50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg), wskazują na niewielkie znaczenie dla zastosowania klinicznego. Efekty obserwowane w badaniach nieklinicznych pojawiały się po dawkach powodujących narażenie znacząco wyższe niż terapeutyczne stężenia występujące u ludzi.¹

Potencjał rakotwórczy

W długoterminowych badaniach trwających 24 miesiące nie wykazano potencjału rakotwórczego flukonazolu u myszy i szczurów. Zwierzęta otrzymywały doustne dawki 2,5; 5 lub 10 mg/kg masy ciała na dobę, co stanowi wartość około 27-krotnie wyższą niż dawka zalecana u ludzi. Jedynym istotnym znaleziskiem było częstsze występowanie gruczolaków wątrobowo-komórkowych u samców szczurów otrzymujących flukonazol w dawkach 5 lub 10 mg/kg masy ciała na dobę.²

Potencjał mutagenny

Przeprowadzone badania mutagenności flukonazolu wykazały negatywne wyniki zarówno z aktywacją metaboliczną, jak i bez niej. Testy przeprowadzono z wykorzystaniem 4 szczepów bakterii Salmonella typhimurium oraz komórek chłoniaka myszy L5178Y. Dodatkowo, badania cytogenetyczne in vivo na mysich komórkach szpiku po doustnym podaniu flukonazolu oraz in vitro na ludzkich limfocytach eksponowanych na flukonazol w dawce 1 000 µg/ml nie wykazały obecności mutacji chromosomalnych.³

Wpływ na reprodukcję i rozwój potomstwa

Flukonazol nie wykazał negatywnego wpływu na płodność samców ani samic szczurów w badaniach, w których podawano lek drogą doustną w dawkach 5, 10 lub 20 mg/kg masy ciała na dobę. Podobnie nie zaobserwowano wpływu na płodność przy podawaniu pozajelitowym w dawkach 5, 25 lub 75 mg/kg masy ciała.⁴

W badaniach nad embriotoksycznością nie stwierdzono działania teratogennego na płód po zastosowaniu niskich dawek flukonazolu – 5 lub 10 mg/kg masy ciała. Natomiast przy wyższych dawkach – 25 oraz 50 mg/kg masy ciała i większych – zaobserwowano zwiększoną częstość występowania zmian anatomicznych u płodów, takich jak dodatkowe żebra oraz poszerzenie układu kielichowo-miedniczkowego. Wystąpiło również opóźnienie procesu kostnienia.⁵

Zastosowanie bardzo wysokich dawek flukonazolu w zakresie od 80 mg/kg masy ciała do 320 mg/kg masy ciała prowadziło do zwiększonej śmiertelności zarodków szczurzych. Wady płodu obserwowane w tych przypadkach obejmowały falistość żeber, rozszczep podniebienia oraz nieprawidłowe kostnienie twarzoczaszki.⁶

Wpływ na przebieg porodu

W badaniach przedklinicznych zaobserwowano, że rozpoczęcie porodu było nieznacznie opóźnione po doustnym zastosowaniu flukonazolu w dawce 20 mg/kg masy ciała. Po podaniu dożylnym dawki 20 mg/kg masy ciała lub 40 mg/kg masy ciała u niektórych samic szczurów stwierdzono przedłużony poród. Zaburzenia porodu występujące po podaniu dawek w tym zakresie skutkowały niewielkim wzrostem liczby płodów martwych oraz zmniejszeniem przeżywalności noworodków.⁷

Opisany wpływ na poród jest zgodny z właściwościami flukonazolu w zakresie zmniejszania stężenia estrogenów po zastosowaniu dużych dawek, co jest efektem zależnym od gatunku. Co istotne, takich zmian hormonalnych nie obserwowano u kobiet leczonych flukonazolem w dawkach terapeutycznych.⁸