Właściwości farmakokinetyczne flukonazolu

Flukonazol, substancja czynna produktu Fluxazol, charakteryzuje się szczególnymi właściwościami farmakokinetycznymi, które mają istotne znaczenie dla skuteczności terapeutycznej leku. Właściwości farmakokinetyczne flukonazolu wykazują podobny profil zarówno po podaniu doustnym, jak i dożylnym, co zwiększa możliwości terapeutyczne i ułatwia zmianę drogi podania w zależności od stanu klinicznego pacjenta.¹

Proces wchłaniania

Po podaniu doustnym flukonazol charakteryzuje się doskonałą biodostępnością, osiągając około 90% wartości stężeń występujących po podaniu dożylnym. Co istotne z praktycznego punktu widzenia, jednoczesne spożycie pokarmu nie wpływa negatywnie na wchłanianie leku, co zwiększa komfort terapii dla pacjenta. Po podaniu na czczo maksymalne stężenie flukonazolu w osoczu obserwuje się w przedziale czasowym od 0,5 do 1,5 godziny od momentu przyjęcia dawki. Stężenia w osoczu wykazują liniową zależność od zastosowanej dawki.²

W przypadku wielokrotnego podawania pojedynczej dawki dobowej, stężenie odpowiadające 90% stężenia stanu stacjonarnego osiągane jest po 4-5 dniach. Warto podkreślić, że istnieje możliwość przyspieszenia tego procesu poprzez zastosowanie dawki nasycającej, stanowiącej podwójną dawkę dobową. Takie postępowanie umożliwia osiągnięcie 90% stężenia stanu stacjonarnego już drugiego dnia terapii, co ma znaczenie w przypadkach wymagających szybkiego uzyskania efektu terapeutycznego.³

Dystrybucja w organizmie

Flukonazol charakteryzuje się rozległą dystrybucją w organizmie. Pozorna objętość dystrybucji jest zbliżona do całkowitej objętości wody w organizmie, co wskazuje na dobrą penetrację do tkanek i płynów ustrojowych. Wiązanie z białkami osocza jest niewielkie i wynosi zaledwie 11-12%, co zwiększa ilość wolnej, aktywnej frakcji leku.⁴

Flukonazol wykazuje doskonałą penetrację do różnych płynów ustrojowych. Stężenia leku w ślinie i plwocinie są porównywalne do stężeń obserwowanych w osoczu. U pacjentów z grzybiczym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych stężenia flukonazolu w płynie mózgowo-rdzeniowym sięgają około 80% stężenia w osoczu, co ma kluczowe znaczenie dla skuteczności terapeutycznej w zakażeniach ośrodkowego układu nerwowego.⁵

Szczególnie wysokie stężenia flukonazolu, przekraczające stężenia w surowicy, osiągane są w strukturach skóry: warstwie rogowej, naskórku, skórze właściwej oraz gruczołach potowych. Flukonazol wykazuje tendencję do kumulacji w warstwie rogowej. Przy stosowaniu dawki 50 mg na dobę, stężenia flukonazolu po 12 dniach terapii wynoszą 73 µg/g, natomiast 7 dni po odstawieniu produktu utrzymują się na poziomie 5,8 µg/g. Z kolei podczas stosowania dawki 150 mg raz na tydzień stężenie flukonazolu w warstwie rogowej 7. dnia wynosi 23,4 µg/g, a 7 dni po drugiej dawce leku wciąż utrzymuje się na poziomie 7,1 µg/g.⁶

Należy podkreślić zdolność flukonazolu do przenikania do paznokci. Po czterech miesiącach podawania dawki 150 mg raz na tydzień stężenie flukonazolu w paznokciach wynosi 4,05 µg/g w zdrowych i 1,8 µg/g w chorych paznokciach. Co istotne, flukonazol można wykryć w próbkach paznokci jeszcze przez 6 miesięcy od zakończenia terapii, co ma znaczenie w leczeniu grzybic paznokci wymagających długotrwałego utrzymywania stężeń terapeutycznych.⁷

Metabolizm flukonazolu

Flukonazol podlega minimalnemu metabolizmowi w organizmie. Badania z zastosowaniem dawki znakowanej radioaktywnie wykazały, że jedynie 11% flukonazolu wydalane jest z moczem w postaci metabolitów. Ta właściwość ma istotne znaczenie kliniczne, gdyż zmniejsza ryzyko interakcji metabolicznych oraz upraszcza dawkowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.⁸

Warto zaznaczyć, że flukonazol wykazuje selektywne działanie hamujące w stosunku do izoenzymów cytochromu P450: CYP2C9, CYP3A4 oraz CYP2C19. Ta właściwość ma istotne znaczenie kliniczne, gdyż może prowadzić do interakcji z innymi lekami metabolizowanymi przez te izoenzymy.⁹

Eliminacja leku

Okres półtrwania flukonazolu w osoczu wynosi około 30 godzin, co umożliwia stosowanie leku raz na dobę. Lek jest wydalany głównie przez nerki – około 80% przyjętej dawki występuje w moczu w postaci niezmienionej. Klirens flukonazolu wykazuje proporcjonalność do klirensu kreatyniny, co ma znaczenie przy dostosowywaniu dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.¹⁰

W badaniach farmakokinetycznych nie wykazano obecności metabolitów flukonazolu we krwi krążącej, co potwierdza minimalny metabolizm leku. Długi okres półtrwania w fazie eliminacji z osocza uzasadnia stosowanie pojedynczej dawki w kandydozie pochwy oraz podawanie jednej dawki leku na dobę lub na tydzień w innych wskazaniach.¹¹

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR <20 ml/min) obserwuje się znaczące wydłużenie okresu półtrwania flukonazolu z 30 do 98 godzin. W związku z tym konieczne jest odpowiednie zmniejszenie dawkowania w tej grupie pacjentów. Flukonazol można usunąć za pomocą hemodializy, podczas której w trakcie 3-godzinnej sesji eliminacji ulega około 50% flukonazolu z krwi. W mniejszym stopniu lek może być usuwany podczas dializy otrzewnowej.¹²

Karmienie piersią

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone wśród kobiet karmiących piersią wykazały, że flukonazol przenika do mleka matki w znaczących ilościach. Po podaniu pojedynczej dawki 150 mg flukonazolu, stężenie leku w mleku matki osiąga około 98% stężenia obserwowanego w osoczu. Średnie maksymalne stężenie w mleku matki karmiącej wynosiło 2,62 mg/l i występowało po 5,2 godziny od podania leku.¹³

Na podstawie tych danych można oszacować, że dobowa dawka flukonazolu dla niemowląt karmionych piersią (przy założeniu średniego spożycia mleka 150 ml/kg mc./dobę) wynosi około 0,39 mg/kg mc./dobę. Stanowi to około 40% zalecanej dawki dla noworodka (w wieku <2 tygodni) lub 13% zalecanej dawki dla niemowląt w kandydozie błony śluzowej, co należy wziąć pod uwagę przy podejmowaniu decyzji o leczeniu matki karmiącej piersią.¹⁴

Farmakokinetyka u dzieci

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone u dzieci w wieku od 9 miesięcy do 15 lat wykazały, że po podaniu flukonazolu w dawce 2-8 mg/kg mc. wartość pola pod krzywą (AUC) wynosiła około 38 µg•h/ml na każdą podaną dawkę 1 mg/kg mc. Średni okres półtrwania flukonazolu w fazie eliminacji z osocza mieścił się w granicach od 15 do 18 godzin, a objętość dystrybucji po wielokrotnym podawaniu wynosiła w przybliżeniu 880 ml/kg mc.¹⁵

Po podaniu pojedynczej dawki obserwowano nieco dłuższy okres półtrwania – około 24 godzin. Porównywalne wartości okresu półtrwania flukonazolu w osoczu w fazie eliminacji obserwowano po dożylnym podaniu pojedynczej dawki 3 mg/kg mc. u dzieci w wieku od 11 dni do 11 miesięcy. Objętość dystrybucji w tej grupie wiekowej wynosiła około 950 ml/kg mc.¹⁶

Farmakokinetyka u wcześniaków

Dostępne dane dotyczące farmakokinetyki flukonazolu u wcześniaków są ograniczone. Badanie przeprowadzono na 12 wcześniakach urodzonych średnio po około 28 tygodniach ciąży, o średniej urodzeniowej masie ciała wynoszącej 0,9 kg (zakres 0,75-1,10 kg). Pierwszą dawkę podano średnio w 24 godzinie życia (zakres 9-36 godzin).¹⁷

W badaniu zastosowano maksymalną łączną dawkę flukonazolu obejmującą pięć infuzji dożylnych po 6 mg/kg mc., podawanych co 72 godziny. Zaobserwowano, że średni okres półtrwania wynosił 74 godziny (zakres 44-185) w dniu 1. i z czasem ulegał skróceniu do 53 godzin (zakres 30-131) w dniu 7. i 47 godzin (zakres 27-68) w dniu 13. Pole pod krzywą początkowo wynosiło 271 µg•h/ml (zakres 173-385) w dniu 1., następnie zwiększało się średnio do 490 µg•h/ml (zakres 292-734) w dniu 7., by ponownie zmniejszyć się do 360 µg•h/ml (zakres 167-566) w dniu 13.¹⁸

Objętość dystrybucji u wcześniaków wynosiła 1183 ml/kg (zakres 1070-1470) w dniu 1. i wykazywała tendencję do zwiększania się w czasie do 1184 ml/kg (zakres 510-2130) w dniu 7. i do 1328 ml/kg (zakres 1040-1680) w dniu 13. Powyższe dane wskazują na odmienną farmakokinetykę flukonazolu u wcześniaków w porównaniu do starszych dzieci i dorosłych, co należy uwzględnić przy ustalaniu schematu dawkowania.¹⁹

Farmakokinetyka u pacjentów w podeszłym wieku

Badanie farmakokinetyczne przeprowadzone u 22 osób w wieku 65 lat i starszych, otrzymujących pojedynczą dawkę 50 mg flukonazolu doustnie, wykazało istotne różnice w porównaniu do młodszych pacjentów. U osób starszych maksymalne stężenie (Cmax) wyniosło 1,54 µg/ml po upływie 1,3 godziny od podania dawki. Średnia wartość AUC była istotnie wyższa i wynosiła 76,4±20,3 µg•h/ml, a średni okres półtrwania był wydłużony do 46,2 godziny.²⁰

Interesującym aspektem jest brak istotnego wpływu jednocześnie podawanych leków moczopędnych na wartości AUC i Cmax. Niemniej jednak u osób w podeszłym wieku obserwowano zmniejszone wartości klirensu kreatyniny (74 ml/min), odsetka leku wydalanego wraz z moczem w postaci niezmienionej (0-24 h, 22%) oraz klirensu flukonazolu (0,124 ml/min/kg mc.) w porównaniu do młodszych pacjentów. Zmiany farmakokinetyki flukonazolu u osób w podeszłym wieku wynikają prawdopodobnie z fizjologicznego osłabienia czynności nerek charakterystycznego dla tej grupy wiekowej, co należy uwzględnić przy ustalaniu schematu dawkowania.²¹

Podsumowanie głównych parametrów farmakokinetycznych flukonazolu