Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Flukonazol, jako silny inhibitor izoenzymu CYP2C9 oraz umiarkowany inhibitor izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450, a także inhibitor izoenzymu CYP2C19, może wchodzić w istotne klinicznie interakcje z wieloma lekami. Efekt hamowania enzymów przez flukonazol utrzymuje się przez 4-5 dni po odstawieniu leku, co wynika z jego długiego okresu półtrwania.¹

Leki, których jednoczesne stosowanie z flukonazolem jest przeciwwskazane

Istnieje grupa leków, których jednoczesne stosowanie z flukonazolem jest całkowicie przeciwwskazane ze względu na ryzyko poważnych działań niepożądanych, szczególnie dotyczących układu sercowo-naczyniowego:

• Cyzapryd – jednoczesne stosowanie flukonazolu i cyzaprydu powoduje istotne zwiększenie stężenia cyzaprydu w osoczu oraz wydłużenie odstępu QTc, co może prowadzić do zaburzeń rytmu typu torsade de pointes. Badania wykazały, że podawanie 200 mg flukonazolu raz na dobę z 20 mg cyzaprydu cztery razy na dobę znacząco zwiększa stężenie cyzaprydu i wydłuża odstęp QTc.²
• Terfenadyna – badania wykazały, że flukonazol w dawce 400 mg na dobę i większej znacząco zwiększa stężenie terfenadyny w osoczu, co może prowadzić do poważnych zaburzeń rytmu serca zależnych od skorygowanego odstępu QTc. Stosowanie terfenadyny z flukonazolem w dawkach 400 mg lub większych jest przeciwwskazane, natomiast przy dawkach mniejszych niż 400 mg na dobę należy dokładnie kontrolować pacjenta.³
• Astemizol – flukonazol może zmniejszać klirens astemizolu, zwiększając jego stężenie w osoczu, co może prowadzić do wydłużenia odstępu QT i rzadko do zaburzeń rytmu typu torsade de pointes.⁴
• Pimozyd – flukonazol może hamować metabolizm pimozydu, zwiększając jego stężenie w osoczu, co prowadzi do wydłużenia odstępu QT i rzadko do zaburzeń rytmu typu torsade de pointes.⁵
• Chinidyna – flukonazol może hamować metabolizm chinidyny, a stosowanie chinidyny wiązało się z wydłużeniem odstępu QT oraz rzadko z wystąpieniem zaburzeń rytmu typu torsade de pointes.⁶
• Erytromycyna – jednoczesne stosowanie może zwiększać ryzyko kardiotoksyczności (wydłużenie odstępu QT, torsade de pointes), co może prowadzić do nagłej śmierci z przyczyn sercowych.⁷

Leki, których jednoczesne stosowanie z flukonazolem nie jest zalecane

• Halofantryna – flukonazol może zwiększać stężenie halofantryny w osoczu z powodu hamującego działania na CYP3A4. Jednoczesne stosowanie może zwiększać ryzyko kardiotoksyczności (wydłużenie odstępu QT, torsade de pointes) oraz ryzyko nagłej śmierci z przyczyn sercowych.⁸

Leki, których jednoczesne stosowanie z flukonazolem wymaga szczególnej ostrożności

Amiodaron – jednoczesne stosowanie może wydłużyć odstęp QT. Szczególną ostrożność należy zachować przy stosowaniu dużych dawek flukonazolu (800 mg) z amiodaronem.⁹

Wpływ innych produktów leczniczych na flukonazol

• Ryfampicyna – jednoczesne stosowanie powoduje zmniejszenie AUC flukonazolu o 25% i skrócenie okresu półtrwania flukonazolu o 20%. Należy rozważyć zwiększenie dawki flukonazolu u pacjentów przyjmujących jednocześnie ryfampicynę.¹⁰
• Hydrochlorotiazyd – podanie wielokrotnych dawek hydrochlorotiazydu zwiększa stężenie flukonazolu w osoczu o około 40%. Efekt ten ma jednak na tyle mały zakres, że nie powinien wymagać zmian w dawkowaniu flukonazolu u pacjentów stosujących jednocześnie diuretyki.¹¹

Wpływ flukonazolu na inne produkty lecznicze

Flukonazol może wpływać na farmakokinetykę wielu leków, zwiększając ich stężenie w osoczu i potencjalnie nasilając działanie terapeutyczne oraz działania niepożądane.

Leki przeciwbólowe i przeciwzapalne

• Alfentanyl – flukonazol (400 mg) zwiększa AUC10 alfentanylu 2-krotnie, co może wymagać modyfikacji dawki.¹²
• Fentanyl – flukonazol znacząco opóźnia eliminację fentanylu, co może prowadzić do zwiększonego stężenia i ryzyka depresji oddechowej. Zanotowano również przypadek śmiertelny. Pacjent wymaga ścisłej kontroli i ewentualnej modyfikacji dawkowania.¹³
• Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) – flukonazol może zwiększać narażenie ogólnoustrojowe na NLPZ metabolizowane przez CYP2C9 (flurbiprofen, ibuprofen, naproksen, lornoksykam, meloksykam, diklofenak). Podczas jednoczesnego podawania flurbiprofenu i flukonazolu, Cmax i AUC flurbiprofenu zwiększają się odpowiednio o 23% i 81%. W przypadku ibuprofenu, wartości Cmax i AUC aktywnego izomeru zwiększają się odpowiednio o 15% i 82%. Zaleca się częste kontrolowanie pacjenta pod kątem działań niepożądanych NLPZ i ewentualne modyfikowanie dawkowania.¹⁴
• Celekoksyb – flukonazol (200 mg na dobę) zwiększa Cmax i AUC celekoksybu odpowiednio o 68% i 134%. Może być konieczne zmniejszenie dawki celekoksybu o połowę.¹⁵

Leki psychotropowe i przeciwdepresyjne

• Amitryptylina, nortryptylina – flukonazol nasila działanie tych leków. Zaleca się monitorowanie stężenia i ewentualną modyfikację dawkowania.¹⁶
• Benzodiazepiny krótko działające (midazolam, triazolam) – flukonazol znacząco zwiększa stężenie i przedłuża działanie benzodiazepin. Flukonazol (200 mg) zwiększa AUC midazolamu 3,7-krotnie i okres półtrwania 2,2-krotnie. W przypadku triazolamu, flukonazol (200 mg) zwiększa AUC 4,4-krotnie i okres półtrwania 2,3-krotnie. Przy jednoczesnym stosowaniu należy rozważyć zmniejszenie dawek benzodiazepin.¹⁷

Leki przeciwzakrzepowe

Pochodne kumaryny i indanedionu (np. warfaryna) – flukonazol może powodować wydłużenie czasu protrombinowego nawet 2-krotnie, co wiąże się z ryzykiem krwawień. U pacjentów przyjmujących jednocześnie leki przeciwzakrzepowe i flukonazol konieczne jest monitorowanie parametrów krzepnięcia i ewentualna modyfikacja dawki leku przeciwzakrzepowego.¹⁸

Leki immunosupresyjne

• Cyklosporyna – flukonazol (200 mg na dobę) zwiększa AUC cyklosporyny 1,8-krotnie. Konieczne jest zmniejszenie dawki cyklosporyny w zależności od jej stężenia.¹⁹
• Ewerolimus – flukonazol może zwiększać stężenie ewerolimusu poprzez inhibicję CYP3A4.²⁰
• Syrolimus – flukonazol zwiększa stężenie syrolimusu w osoczu poprzez hamowanie jego metabolizmu z udziałem CYP3A4 i P-glikoproteiny. Konieczne jest dostosowanie dawki syrolimusu w zależności od stężenia i działania leku.²¹
• Takrolimus – flukonazol może nawet 5-krotnie zwiększać stężenie takrolimusu podawanego doustnie z powodu hamowania jego metabolizmu przez CYP3A4 w jelitach. Zwiększone stężenie takrolimusu wiąże się z ryzykiem nefrotoksyczności. Dawkowanie takrolimusu należy zmniejszyć w zależności od jego stężenia.²²

Pozostałe istotne interakcje

• Karbamazepina – flukonazol hamuje metabolizm karbamazepiny, zwiększając jej stężenie w surowicy o 30%. Istnieje ryzyko działania toksycznego karbamazepiny, dlatego może być konieczne dostosowanie jej dawki.²³
• Antagoniści wapnia (nifedypina, izradypina, amlodypina, werapamil, felodypina) – flukonazol może zwiększać narażenie ogólnoustrojowe na antagonistów wapnia metabolizowanych przez CYP3A4. Zaleca się częste kontrolowanie pacjenta pod kątem działań niepożądanych.²⁴
• Inhibitory reduktazy HMG-CoA (statyny) – jednoczesne stosowanie flukonazolu ze statynami metabolizowanymi przez CYP3A4 (atorwastatyna, symwastatyna) lub CYP2C9 (fluwastatyna) zwiększa ryzyko miopatii i rabdomiolizy. Konieczne jest monitorowanie pacjenta pod kątem objawów miopatii i rabdomiolizy oraz kontrolowanie aktywności kinazy kreatynowej.²⁵
• Olaparyb – flukonazol jako umiarkowany inhibitor CYP3A4 zwiększa stężenie olaparybu w osoczu. Jednoczesne stosowanie nie jest zalecane, a jeśli jest konieczne, maksymalna dawka olaparybu nie powinna przekraczać 200 mg dwa razy na dobę.²⁶
• Fenytoina – flukonazol hamuje metabolizm wątrobowy fenytoiny. Stosowanie flukonazolu (200 mg) z fenytoiną (250 mg) zwiększa AUC24 fenytoiny o 75% i Cmin o 128%. Konieczne jest monitorowanie stężenia fenytoiny w celu uniknięcia toksyczności.²⁷
• Pochodne sulfonylomocznika (chlorpropamid, glibenklamid, glipizyd, tolbutamid) – flukonazol wydłuża okresy półtrwania tych leków w surowicy. Zaleca się częste kontrolowanie stężenia glukozy we krwi i ewentualne zmniejszenie dawki sulfonylomocznika.²⁸
• Teofilina – flukonazol (200 mg przez 14 dni) zmniejsza średni klirens osoczowy teofiliny o 18%. U pacjentów otrzymujących duże dawki teofiliny jednocześnie z flukonazolem należy monitorować objawy toksyczności teofiliny.²⁹
• Alkaloidy barwinka (winkrystyna, winblastyna) – flukonazol może zwiększać stężenie alkaloidów barwinka w osoczu, prowadząc do neurotoksyczności, prawdopodobnie w wyniku hamowania CYP3A4.³⁰
• Zydowudyna – flukonazol zwiększa Cmax i AUC zydowudyny odpowiednio o 84% i 74% oraz wydłuża jej okres półtrwania o około 128%. Należy monitorować pacjenta pod kątem działań niepożądanych zydowudyny i rozważyć zmniejszenie jej dawki.³¹
• Iwakaftor – flukonazol zwiększa ekspozycję na iwakaftor 3-krotnie oraz na hydroksymetyl-iwakaftor (M1) 1,9-krotnie. U pacjentów przyjmujących jednocześnie flukonazol zalecane jest zmniejszenie dawki iwakaftoru do 150 mg raz na dobę.³²

Interakcje flukonazolu z alkoholem

Chociaż w dostarczonych danych nie ma bezpośrednich informacji o interakcji flukonazolu z alkoholem, należy rozważyć potencjalne interakcje farmakodynamiczne i farmakokinetyczne.

Flukonazol jest metabolizowany głównie w wątrobie, podobnie jak alkohol. Jednoczesne przyjmowanie flukonazolu i alkoholu może prowadzić do:

• Zwiększonego obciążenia wątroby i potencjalnie wyższego ryzyka hepatotoksyczności
• Nasilenia działań niepożądanych ze strony ośrodkowego układu nerwowego, takich jak zawroty głowy, senność czy zaburzenia koncentracji
• Zwiększonego ryzyka wystąpienia reakcji disulfiramopodobnej, szczególnie przy jednoczesnym stosowaniu innych leków przeciwgrzybiczych

Biorąc pod uwagę, że flukonazol może wpływać na aktywność wielu enzymów wątrobowych, a alkohol może modyfikować metabolizm leków, zaleca się ostrożność i unikanie spożywania alkoholu podczas terapii flukonazolem, szczególnie w przypadku stosowania wyższych dawek leku lub terapii długoterminowej.

Tabela interakcji flukonazolu z innymi lekami