Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Fluconazole B. Braun 2 mg/ml

Kompleksowe badania niekliniczne flukonazolu wykazały, że działania toksyczne obserwowano wyłącznie w przypadkach, gdy narażenie znacząco przekraczało ekspozycję występującą u człowieka w warunkach terapeutycznych. Fakt ten wskazuje na niewielkie znaczenie tych obserwacji w praktyce klinicznej, co pozwala na bezpieczne stosowanie leku w zalecanych dawkach.¹

Działanie rakotwórcze

Długoterminowe badania potencjału kancerogennego flukonazolu przeprowadzono na myszach i szczurach, którym przez okres 24 miesięcy podawano lek w dawkach 2,5, 5 lub 10 mg/kg/dobę. Dawki te odpowiadają w przybliżeniu 2-7-krotności dawki zalecanej dla ludzi. Wyniki badań nie wykazały działania rakotwórczego u myszy. U szczurów płci męskiej otrzymujących flukonazol w dawkach 5 i 10 mg/kg/dobę zaobserwowano natomiast zwiększoną częstość występowania gruczolaka wątrobowokomórkowego. Należy podkreślić, że efekt ten występował jedynie przy dawkach wielokrotnie przekraczających dawki terapeutyczne stosowane u ludzi.²

Działanie mutagenne

Ocena potencjału mutagennego flukonazolu została przeprowadzona w szeregu testów in vitro oraz in vivo. Badania te obejmowały:

• Testy na 4 szczepach bakterii Salmonella typhimurium (z aktywacją metaboliczną i bez niej)
• Badania w układzie chłoniaka mysiego L5178Y
• Badania cytogenetyczne in vivo na mysich komórkach szpiku kostnego po podaniu doustnym flukonazolu
• Badania cytogenetyczne in vitro na ludzkich limfocytach poddanych działaniu flukonazolu w stężeniu 1000 µg/ml

Wszystkie przeprowadzone testy wykazały ujemne wyniki, co potwierdza brak działania mutagennego flukonazolu – substancja nie indukowała mutacji genowych ani chromosomowych w badanych układach doświadczalnych.³

Toksyczność wobec funkcji rozrodczych

Przeprowadzono kompleksowe badania wpływu flukonazolu na rozrodczość, które obejmowały ocenę płodności, rozwoju embrionalnego i płodowego oraz przebiegu porodu.

Wpływ na płodność

Flukonazol nie wpływał na płodność szczurów obu płci, którym podawano lek:

• Doustnie w dawkach dobowych 5, 10 lub 20 mg/kg
• Pozajelitowo w dawkach 5, 25 lub 75 mg/kg

Badania te wykazały brak negatywnego wpływu flukonazolu na zdolności reprodukcyjne zwierząt w zakresie badanych dawek.⁴

Wpływ na rozwój zarodka i płodu

Przy dawkach 5 lub 10 mg/kg nie stwierdzono żadnego działania teratogennego na płody. Wraz ze zwiększaniem dawki obserwowano następujące efekty:⁵

• Przy dawkach 25 i 50 mg/kg oraz większych – wzrost częstości występowania zmienności anatomicznych płodów (nadliczbowe żebra, poszerzenie miedniczek nerkowych) oraz opóźnienie kostnienia
• Przy dawkach w zakresie 80-320 mg/kg – znaczący wzrost częstości obumierania zarodków oraz wad rozwojowych płodów, w tym faliste żebra, rozszczep podniebienia i patologiczne kostnienie czaszki

Obserwacje te wskazują na dawkozależny efekt teratogenny flukonazolu występujący przy dawkach znacznie przekraczających dawki terapeutyczne.⁶

Wpływ na poród i rozwój pourodzeniowy

W badaniach na szczurach zaobserwowano wpływ flukonazolu na przebieg porodu:

• Przy dawce 20 mg/kg podawanej doustnie – nieznaczne opóźnienie początku porodu
• Przy dawkach 20 mg/kg i 40 mg/kg podawanych dożylnie – u kilku samic zaobserwowano dystocję (trudności w porodzie) i wydłużenie porodu

Konsekwencją tych zaburzeń było nieznaczne zwiększenie liczby martwych urodzeń i zmniejszenie przeżywalności poporodowej przy wymienionych poziomach dawek. Mechanizm tego działania jest związany ze swoistym dla klasy przeciwgrzybiczych pochodnych triazolu działaniem obniżającym stężenie estrogenów przy dużych dawkach flukonazolu. Co istotne, takiej zmiany stężenia hormonów nie zaobserwowano u kobiet leczonych flukonazolem w dawkach terapeutycznych.⁷