Właściwości farmakokinetyczne
Fluconazole B. Braun 2 mg/ml 2 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne flukonazolu

Flukonazol jest lekiem przeciwgrzybiczym, dostępnym w postaci roztworu do infuzji o stężeniu 2 mg/ml. Jego właściwości farmakokinetyczne są zbliżone zarówno po podaniu doustnym, jak i dożylnym, co czyni go lekiem o przewidywalnym profilu działania. Szczegółowa charakterystyka właściwości farmakokinetycznych flukonazolu obejmuje procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz wydalania, jak również specyficzne aspekty farmakokinetyczne w różnych grupach pacjentów.¹

Wchłanianie

Flukonazol charakteryzuje się doskonałym wchłanianiem po podaniu doustnym. Biodostępność ogólnoustrojowa po podaniu doustnym przekracza 90% wartości osiąganych po podaniu dożylnym. Istotną cechą jest brak wpływu posiłków na proces wchłaniania leku podanego doustnie. Maksymalne stężenie w osoczu przy przyjęciu leku na czczo występuje stosunkowo szybko – w okresie od 0,5 do 1,5 godziny po podaniu.²

Farmakokinetyka flukonazolu wykazuje liniową zależność od dawki – stężenie w osoczu jest proporcjonalne do podanej dawki. Przy wielokrotnym podawaniu leku raz na dobę, 90% stężeń stanu stacjonarnego osiągane jest po 4-5 dniach. Stosowanie dawki nasycającej w pierwszym dniu leczenia, dwukrotnie wyższej niż standardowa dawka dobowa, pozwala na szybsze uzyskanie efektu terapeutycznego – już w drugim dniu można osiągnąć około 90% stężenia stacjonarnego.³

Dystrybucja

Flukonazol charakteryzuje się doskonałą dystrybucją w organizmie. Pozorna objętość dystrybucji leku odpowiada w przybliżeniu całkowitej objętości wody w organizmie. Wiązanie z białkami osocza jest niewielkie i wynosi zaledwie 11-12%, co przyczynia się do lepszej penetracji leku do tkanek i płynów ustrojowych.⁴

Lek wykazuje znakomitą penetrację do wszystkich badanych płynów ustrojowych. Stężenia flukonazolu w ślinie i plwocinie są porównywalne do stężeń w osoczu. U pacjentów z grzybiczym zapaleniem opon mózgowych stężenia flukonazolu w płynie mózgowo-rdzeniowym (CSF) osiągają około 80% odpowiednich stężeń leku w osoczu, co ma istotne znaczenie kliniczne w leczeniu zakażeń ośrodkowego układu nerwowego.⁵

Szczególnie interesująca jest dystrybucja flukonazolu w strukturach skóry i jej przydatkach. Lek osiąga duże, przewyższające stężenia surowicze, stężenia w warstwie rogowej skóry, naskórku i skórze właściwej oraz w gruczołach potowych. Flukonazol wykazuje zdolność do kumulacji w warstwie rogowej skóry. Przy dawkowaniu 50 mg raz na dobę, po 12 dniach stężenie leku w warstwie rogowej wynosiło 73 μg/g, a 7 dni po przerwaniu leczenia utrzymywało się nadal na poziomie 5,8 μg/g. W przypadku dawkowania 150 mg raz na tydzień, stężenie w warstwie rogowej w 7. dniu osiągało 23,4 μg/g, a 7 dni po podaniu drugiej dawki wynosiło 7,1 μg/g.⁶

Na szczególną uwagę zasługuje zdolność penetracji flukonazolu do paznokci. Stężenie leku w paznokciach po 4 miesiącach leczenia dawką 150 mg raz na dobę wynosiło 4,05 μg/g w zdrowych paznokciach oraz 1,88 μg/g w paznokciach zajętych chorobowo. Co istotne, flukonazol był nadal wykrywalny w próbkach paznokci nawet po 6 miesiącach od zakończenia terapii. Ta właściwość czyni flukonazol skutecznym lekiem w terapii grzybicznych zakażeń paznokci.⁷

Metabolizm

Metabolizm flukonazolu jest ograniczony. Jedynie 11% podanej dawki radioaktywnej jest wydalane w postaci metabolitów z moczem. Flukonazol jest selektywnym inhibitorem izoenzymów cytochromu P450: CYP2C9 i CYP3A4, co ma istotne znaczenie kliniczne przy jednoczesnym stosowaniu innych leków metabolizowanych przez te izoenzymy. Ponadto, flukonazol jest silnym inhibitorem izoenzymu CYP2C19, co również może prowadzić do interakcji lekowych.⁸

Wydalanie

Flukonazol charakteryzuje się długim okresem półtrwania eliminacji z osocza, wynoszącym około 30 godzin. Główną drogą wydalania leku są nerki, odpowiedzialne za eliminację około 80% podanej dawki w postaci niezmienionej. Klirens flukonazolu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny, co ma implikacje kliniczne dla pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.⁹

W krążeniu nie stwierdzono obecności metabolitów flukonazolu, co potwierdza niewielki stopień metabolizmu tego leku. Długi okres półtrwania eliminacji flukonazolu z osocza ma korzystne implikacje terapeutyczne – umożliwia leczenie kandydozy pochwy za pomocą pojedynczej dawki, a w przypadku innych wskazań pozwala na stosowanie leku raz na dobę lub raz na tydzień, co znacząco poprawia współpracę pacjenta w procesie leczenia.¹⁰

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Pacjenci z upośledzeniem czynności nerek

U pacjentów z ciężkim upośledzeniem czynności nerek (GFR < 20 ml/min) obserwuje się istotne zmiany w parametrach farmakokinetycznych flukonazolu. Okres półtrwania eliminacji wydłuża się z 30 do 98 godzin, co wymaga odpowiedniej modyfikacji dawkowania. Flukonazol jest usuwany podczas hemodializy oraz, w mniejszym stopniu, podczas dializy otrzewnowej. W trakcie 3-godzinnej sesji hemodializy z krwi zostaje usunięte około 50% flukonazolu.<sup data-drug="Fluconazole B. Braun 2 mg/ml" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z ciężkim upośledzeniem czynności nerek (GFR11

Farmakokinetyka podczas laktacji

Badania farmakokinetyczne prowadzone u kobiet karmiących piersią, które otrzymały pojedynczą dawkę 150 mg flukonazolu, dostarczyły ważnych informacji o przenikaniu leku do mleka matki. Flukonazol był wykrywany w mleku matek w średnim stężeniu wynoszącym około 98% stężenia produktu wykrytego w ich osoczu. Średnia wartość szczytowa stężenia w mleku matek wynosiła 2,61 mg/l i występowała po 5,2 godzinach od podania dawki.¹²

Na podstawie tych danych oszacowano, że dobowa dawka flukonazolu dla niemowląt podana w mleku ludzkim (przy założeniu średniego spożycia mleka 150 ml/kg na dobę) wynosi 0,39 mg/kg na dobę. Stanowi to około 40% zalecanej dawki dla noworodków (< 2 tygodnie) lub 13% zalecanej dawki dla niemowląt w kandydozie błony śluzowej.<sup data-drug="Fluconazole B. Braun 2 mg/ml" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Szacowana dobowa dawka flukonazolu dla niemowląt podana w mleku ludzkim (przy założeniu średniego spożycia mleka 150 ml/kg na dobę) na podstawie średniej wartości szczytowego stężenia w mleku wynosi 0,39 mg/kg na dobę, co stanowi około 40% zalecanej dawki dla noworodków (13

Farmakokinetyka u dzieci

Parametry farmakokinetyczne flukonazolu u dzieci zostały ocenione w kilku badaniach klinicznych. W grupie dzieci w wieku od 9 miesięcy do 15 lat, po podaniu flukonazolu w dawce 2-8 mg/kg, zaobserwowano wartość AUC (pole pod krzywą stężenia leku w czasie) wynoszącą około 38 μg × godz./ml na jednostkę dawki 1 mg/kg.¹⁴

Średni okres półtrwania eliminacji flukonazolu z osocza u dzieci wynosił od 15 do 18 godzin, a objętość dystrybucji wynosiła około 880 ml/kg po podaniu wielokrotnym. Po podaniu pojedynczej dawki zaobserwowano dłuższy okres półtrwania eliminacji flukonazolu z osocza, wynoszący około 24 godzin.¹⁵

W grupie młodszych dzieci, w wieku 11 dni – 11 miesięcy, po jednorazowym podaniu dawki dożylnej 3 mg/kg, okres półtrwania eliminacji flukonazolu z osocza był porównywalny do wartości obserwowanej po jednorazowym podaniu u starszych dzieci i wynosił około 24 godzin. Objętość dystrybucji w tej grupie wiekowej wynosiła około 950 ml/kg.¹⁶

Należy zaznaczyć, że doświadczenie dotyczące stosowania flukonazolu u noworodków jest ograniczone do badań farmakokinetycznych obejmujących wcześniaki.¹⁷

Farmakokinetyka u osób w podeszłym wieku

Badanie farmakokinetyczne przeprowadzone u 22 pacjentów w wieku 65 i więcej lat, którym podano pojedynczą doustną dawkę 50 mg flukonazolu, wykazało istotne różnice parametrów farmakokinetycznych w porównaniu z młodszymi osobami. Maksymalne stężenie (Cmaks) wynosiło 1,54 μg/ml i wystąpiło 1,3 godziny po podaniu dawki. Średnie AUC wynosiło 76,4 ± 20,3 μg × godz./ml, a średni końcowy okres półtrwania 46,2 godziny.¹⁸

Wartości parametrów farmakokinetycznych u osób w podeszłym wieku są znacząco wyższe niż odpowiednie wartości obserwowane u młodych zdrowych ochotników płci męskiej. Jednoczesne przyjmowanie leków moczopędnych nie miało istotnego wpływu na AUC ani na Cmaks.¹⁹

U pacjentów w podeszłym wieku zaobserwowano również zmienione parametry nerkowego wydalania leku. Klirens kreatyniny (74 ml/min), procent leku odzyskanego z moczu w stanie niezmienionym (0-24 godz., 22%) oraz szacowany klirens nerkowy flukonazolu (0,124 ml/min/kg) były na ogół mniejsze u pacjentów w podeszłym wieku w porównaniu do młodych ochotników. Zmiany w parametrach farmakokinetycznych flukonazolu u pacjentów w podeszłym wieku są najprawdopodobniej związane z fizjologicznym pogorszeniem czynności nerek typowym dla tej grupy wiekowej.²⁰

Porównanie parametrów farmakokinetycznych w różnych grupach pacjentów