Interakcje leku
Fluconazole B. Braun 2 mg/ml 2 mg/ml

Interakcje flukonazolu z innymi produktami leczniczymi

Flukonazol jako silny inhibitor izoenzymów CYP2C9 i CYP2C19 oraz umiarkowany inhibitor CYP3A4 może istotnie wpływać na farmakokinetykę i farmakodynamikę wielu leków. Hamujące działanie flukonazolu na enzymy utrzymuje się przez 4-5 dni po odstawieniu leku ze względu na jego długi okres półtrwania. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę interakcji flukonazolu z innymi produktami leczniczymi, z uwzględnieniem mechanizmów i klinicznych konsekwencji tych interakcji.¹

Przeciwwskazane stosowanie łączne

Jednoczesne stosowanie flukonazolu jest całkowicie przeciwwskazane z następującymi lekami ze względu na poważne ryzyko wystąpienia groźnych zaburzeń rytmu serca, w tym torsades de pointes:²

• Cisapryd – znaczący wzrost stężenia cisaprydu w osoczu i wydłużenie odstępu QTc. W kontrolowanym badaniu wykazano, że flukonazol 200 mg/dobę z cisaprydem 20 mg cztery razy na dobę istotnie zaburza parametry EKG.³
• Terfenadyna – flukonazol w dawce 400 mg/dobę lub większej znacząco zwiększa stężenie terfenadyny w osoczu, co może prowadzić do wydłużenia odstępu QTc.⁴
• Astemizol – flukonazol może zmniejszać klirens astemizolu, powodując wzrost jego stężenia w osoczu, co może prowadzić do wydłużenia odstępu QT.⁵
• Pimozyd – hamowanie metabolizmu pimozydu przez flukonazol może powodować zwiększenie jego stężenia w osoczu, wydłużenie odstępu QT i ryzyko torsades de pointes.⁶
• Chinidyna – hamowanie metabolizmu chinidyny przez flukonazol może prowadzić do wydłużenia odstępu QT i wystąpienia torsades de pointes.⁷
• Erytromycyna – jednoczesne stosowanie może zwiększyć ryzyko kardiotoksyczności, w tym wydłużenia odstępu QT, torsades de pointes i nagłego zgonu sercowego.⁸

Interakcje wymagające szczególnej ostrożności

Istnieją leki, których nie zaleca się stosować równocześnie z flukonazolem lub wymaga to zachowania szczególnej ostrożności:

• Halofantryna – flukonazol może zwiększać stężenie halofantryny w osoczu poprzez hamowanie CYP3A4, co zwiększa ryzyko kardiotoksyczności. Należy unikać tego połączenia.⁹
• Amiodaron – łączne stosowanie z flukonazolem może powodować wydłużenie odstępu QT, szczególnie przy wysokich dawkach flukonazolu (800 mg). Wymagana jest szczególna ostrożność.¹⁰

Wpływ innych leków na flukonazol

Niektóre leki mogą modyfikować farmakokinetykę flukonazolu:

• Hydrochlorotiazyd – może zwiększać stężenie flukonazolu w osoczu o około 40%. Zwykle nie wymaga to modyfikacji dawkowania flukonazolu.¹¹
• Ryfampicyna – powoduje zmniejszenie AUC flukonazolu o 25% i skrócenie jego okresu półtrwania o 20%. U pacjentów przyjmujących jednocześnie ryfampicynę należy rozważyć zwiększenie dawki flukonazolu.¹²

Badania wykazały, że jednoczesne podawanie flukonazolu z pokarmem, cymetydyną, lekami zobojętniającymi kwas żołądkowy lub po naświetlaniu całego ciała nie powoduje klinicznie istotnego upośledzenia wchłaniania flukonazolu.¹³

Wpływ flukonazolu na inne leki

Flukonazol może istotnie modyfikować działanie wielu leków metabolizowanych przez izoenzymy CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4. Poniżej przedstawiono najważniejsze interakcje wraz z klinicznymi konsekwencjami i zalecanymi modyfikacjami dawkowania:

Leki o działaniu ośrodkowym

• Krótkodziałające benzodiazepiny (midazolam, triazolam) – flukonazol znacząco zwiększa stężenie i AUC tych leków. Przy dawce 200 mg flukonazolu, AUC midazolamu wzrasta 3,7-krotnie, a triazolamu 4,4-krotnie. Konieczne jest zmniejszenie dawki benzodiazepin.¹⁴
• Fentanyl – flukonazol znacząco opóźnia wydalanie fentanylu, co może powodować depresję oddechową. Opisano przypadek śmiertelnego zatrucia fentanylem podczas jednoczesnego stosowania z flukonazolem. Wymagany jest ścisły monitoring pacjenta pod kątem depresji oddechowej.¹⁵
• Alfentanyl – flukonazol powoduje dwukrotne zwiększenie AUC alfentanylu, prawdopodobnie w wyniku hamowania CYP3A4. Może być konieczna modyfikacja dawki alfentanylu.¹⁶
• Karbamazepina – flukonazol hamuje metabolizm karbamazepiny, powodując wzrost jej stężenia w surowicy o około 30%. Zwiększa to ryzyko toksycznego działania karbamazepiny. Może być konieczna modyfikacja dawki karbamazepiny.¹⁷
• Amitryptylina/nortryptylina – flukonazol nasila działanie tych leków. Zaleca się monitorowanie stężenia 5-nortryptyliny i/lub S-amitryptyliny na początku leczenia skojarzonego i po tygodniu. W razie potrzeby należy dostosować dawkowanie.¹⁸

Leki przeciwkrzepliwe i przeciwpłytkowe

• Warfaryna i inne pochodne kumaryny – flukonazol może powodować dwukrotne wydłużenie czasu protrombinowego. Obserwowano zdarzenia związane z krwawieniem (podbiegnięcia krwawe, krwawienie z nosa, z przewodu pokarmowego, krwiomocz, smołowate stolce). Konieczne jest dokładne monitorowanie INR i dostosowanie dawki leku przeciwkrzepliwego.¹⁹

Leki przeciwzapalne

• Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) – flukonazol zwiększa Cmax i AUC flurbiprofenu odpowiednio o 23% i 81%. Podobnie zwiększa Cmax i AUC izomeru S-(+)-ibuprofenu o 15% i 82%. Flukonazol może zwiększać ekspozycję na inne NLPZ metabolizowane przez CYP2C9 (np. naproksen, lornoksykam, meloksykam, diklofenak). Zaleca się monitorowanie działań niepożądanych i dostosowanie dawki NLPZ.²⁰

Leki immunosupresyjne

• Cyklosporyna – flukonazol znacząco zwiększa stężenie i AUC cyklosporyny. Przy dawce 200 mg flukonazolu na dobę AUC cyklosporyny wzrasta 1,8-krotnie. Konieczne jest zmniejszenie dawki cyklosporyny w zależności od jej stężenia.²¹
• Sirolimus – flukonazol zwiększa stężenie sirolimusu w osoczu poprzez hamowanie jego metabolizmu przez CYP3A4 i glikoproteinę-P. Konieczne jest zmniejszenie dawki sirolimusu w zależności od jego stężenia.²²
• Takrolimus – flukonazol może zwiększyć nawet 5-krotnie stężenie doustnie podawanego takrolimusu w surowicy przez hamowanie jego metabolizmu przez CYP3A4 w jelitach. Zwiększone stężenie takrolimusu wiąże się z nefrotoksycznością. Dawki doustnie podawanego takrolimusu powinny być zmniejszane w zależności od jego stężenia.²³
• Ewerolimus – flukonazol może zwiększać stężenie ewerolimusu w surowicy poprzez hamowanie CYP3A4.²⁴

Leki przeciwwirusowe

• Zydowudyna – flukonazol zwiększa Cmax i AUC zydowudyny odpowiednio o 84% i 74% wskutek około 45% zmniejszenia jej klirensu. Okres półtrwania zydowudyny wydłuża się o około 128%. Pacjenci powinni być obserwowani pod kątem działań niepożądanych zydowudyny. Może być konieczne zmniejszenie jej dawki.²⁵

Statyny i inne leki hipolipemizujące

• Inhibitory reduktazy HMG-CoA (atorwastatyna, symwastatyna, fluwastatyna) – flukonazol zwiększa ryzyko miopatii lub rabdomiolizy poprzez hamowanie metabolizmu wątrobowego statyn przez CYP3A4 (atorwastatyna, symwastatyna) lub CYP2C9 (fluwastatyna). Pacjenci powinni być monitorowani pod kątem objawów miopatii i rabdomiolizy oraz aktywności kinazy kreatynowej. Może być konieczne zmniejszenie dawki statyn.²⁶

Leki przeciwnadciśnieniowe i przeciwarytmiczne

• Losartan – flukonazol hamuje metabolizm losartanu w aktywny metabolit (E-3174), który warunkuje większość antagonistycznego działania wobec receptorów angiotensyny II. Należy monitorować ciśnienie krwi.²⁷
• Blokery kanału wapniowego (nifedypina, izradypina, amlodypina, werapamil, felodypina) – flukonazol może zwiększać ekspozycję ogólnoustrojową na te leki poprzez hamowanie CYP3A4. Zaleca się częste monitorowanie pod kątem zdarzeń niepożądanych.²⁸

Leki przeciwcukrzycowe

• Pochodne sulfonylomocznika (chlorpropamid, glibenklamid, glipizyd, tolbutamid) – flukonazol wydłuża okres półtrwania tych leków w surowicy. Zaleca się częste monitorowanie stężenia glukozy we krwi i odpowiednie zmniejszenie dawki pochodnych sulfonylomocznika.²⁹

Inne istotne interakcje

• Metadon – flukonazol może zwiększać stężenie metadonu w surowicy. Może być konieczna modyfikacja dawki metadonu.³⁰
• Teofilina – flukonazol w dawce 200 mg przez 14 dni powoduje 18% zmniejszenie średniego klirensu osoczowego teofiliny. Należy monitorować objawy toksyczności teofiliny, szczególnie u pacjentów otrzymujących duże dawki lub narażonych na podwyższone ryzyko toksyczności.³¹
• Prednizon – istnieje ryzyko wystąpienia ostrej niewydolności kory nadnerczy po zakończeniu leczenia flukonazolem u pacjentów długotrwale stosujących prednizon. Odstawienie flukonazolu może powodować zwiększenie aktywności CYP3A4, prowadzące do nasilonego metabolizmu prednizonu.³²
• Ryfabutyna – flukonazol zwiększa stężenie ryfabutyny w surowicy, zwiększając jej AUC nawet o 80%. Istnieją doniesienia o zapaleniu błony naczyniowej oka u pacjentów otrzymujących jednocześnie flukonazol i ryfabutynę. Należy monitorować objawy toksycznego działania ryfabutyny.³³
• Worykonazol – jednoczesne stosowanie flukonazolu (400 mg) i worykonazolu zwiększa Cmax i AUCτ worykonazolu odpowiednio o 57% i 79%. Zaleca się monitorowanie pacjentów pod kątem działań niepożądanych worykonazolu.³⁴
• Doustne środki antykoncepcyjne – flukonazol w dawce 200 mg na dobę powoduje zwiększenie AUC etynyloestradiolu i lewonorgestrelu odpowiednio o 40% i 24%. Nie powinno to wpływać na skuteczność złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych.³⁵
• Azytromycyna – w badaniu z randomizacją 18 zdrowych ochotników nie wykazano znaczących interakcji farmakokinetycznych między flukonazolem a azytromycyną.³⁶
• Amfoterycyna B – jednoczesne podawanie flukonazolu i amfoterycyny B zakażonym myszom wykazało: niewielkie dodatkowe działanie przeciwgrzybicze w zakażeniach C. albicans, brak interakcji przy zakażeniach Cryptococcus neoformans i antagonistyczne działanie przy zakażeniach Aspergillus fumigatus. Kliniczne znaczenie tych wyników jest nieznane.³⁷

Nowe leki z udokumentowanymi interakcjami z flukonazolem

W ostatnich latach zidentyfikowano interakcje flukonazolu z nowymi lekami:

• Abrocytynib – flukonazol zwiększa ekspozycję na aktywne ugrupowanie abrocytynibu o 155%. Konieczne jest dostosowanie dawki abrocytynibu zgodnie z zaleceniami w ChPL tego leku.³⁸
• Ibrutynib – flukonazol jako umiarkowany inhibitor CYP3A4 zwiększa stężenie ibrutynibu w osoczu. Przy konieczności łącznego stosowania należy zmniejszyć dawkę ibrutynibu do 280 mg raz na dobę i zapewnić ścisłą obserwację kliniczną.³⁹
• Iwakaftor – flukonazol zwiększa ekspozycję na iwakaftor 3-krotnie, a na jego metabolit hydroksymetylo-iwakaftor (M1) 1,9-krotnie. Konieczne jest zmniejszenie dawki iwakaftoru zgodnie z zaleceniami w ChPL.⁴⁰
• Lurazydon – flukonazol jako umiarkowany inhibitor CYP3A4 może zwiększać stężenie lurazydonu w osoczu. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, należy zmniejszyć dawkę lurazydonu zgodnie z zaleceniami w ChPL.⁴¹
• Olaparyb – flukonazol zwiększa stężenie olaparybu w osoczu; jednoczesne stosowanie nie jest zalecane. Jeśli połączenie jest konieczne, dawkę olaparybu należy ograniczyć do 200 mg dwa razy na dobę.⁴²
• Tolwaptan – flukonazol znacznie zwiększa ekspozycję na tolwaptan (200% AUC; 80% Cmax), co wiąże się z ryzykiem nasilenia działań niepożądanych, szczególnie zwiększonej diurezy, odwodnienia i ostrej niewydolności nerek. Konieczne jest zmniejszenie dawki tolwaptanu i częste monitorowanie pacjenta.⁴³
• Tofacytynib – flukonazol powoduje zarówno umiarkowane hamowanie CYP3A4, jak i silne hamowanie CYP2C19, co zwiększa ekspozycję na tofacytynib. Zaleca się zmniejszenie dawki tofacytynibu do 5 mg raz na dobę.⁴⁴
• Celekoksyb – flukonazol w dawce 200 mg/dobę zwiększa Cmax i AUC celekoksybu odpowiednio o 68% i 134%. Zaleca się zmniejszenie o połowę dawki celekoksybu u pacjentów jednocześnie otrzymujących flukonazol.⁴⁵
• Sakwinawir – flukonazol zwiększa AUC i Cmax sakwinawiru odpowiednio o 50% i 55% poprzez hamowanie metabolizmu wątrobowego przez CYP3A4 i hamowanie glikoproteiny P. Może być konieczne dostosowanie dawki sakwinawiru.⁴⁶
• Witamina A (kwas całkowicie trans-retinowy – ATRA) – opisano przypadek pacjenta otrzymującego jednocześnie ATRA i flukonazol, u którego wystąpił guz rzekomy mózgu, który ustąpił po zakończeniu leczenia flukonazolem. Przy jednoczesnym stosowaniu należy monitorować pacjenta pod kątem działań niepożądanych w obrębie OUN.⁴⁷
• Alkaloidy barwinka (winkrystyna, winblastyna) – flukonazol może zwiększać stężenie tych leków w osoczu i powodować działanie neurotoksyczne, prawdopodobnie poprzez hamowanie CYP3A4.⁴⁸
• Cyklofosfamid – leczenie skojarzone cyklofosfamidem i flukonazolem powoduje wzrost stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy. Można stosować to połączenie pod warunkiem monitorowania parametrów wątrobowych i nerkowych.⁴⁹

Interakcje flukonazolu z alkoholem

Flukonazol może wchodzić w interakcje z alkoholem (etanolem), co może prowadzić do nasilenia niektórych działań niepożądanych i zaburzenia metabolizmu zarówno flukonazolu, jak i alkoholu.

Mechanizm interakcji flukonazolu z alkoholem

Główny mechanizm interakcji między flukonazolem a alkoholem dotyczy wpływu na układ cytochromu P450. Flukonazol jest inhibitorem izoenzymów cytochromu P450, w tym CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4, które biorą udział w metabolizmie alkoholu. Jednocześnie alkohol może wpływać na aktywność tych enzymów, co może prowadzić do zmiany farmakokinetyki flukonazolu.⁵⁰

Kliniczne konsekwencje interakcji flukonazolu z alkoholem

Jednoczesne spożywanie alkoholu podczas terapii flukonazolem może powodować:

• Nasilenie działania hamującego OUN – zarówno alkohol, jak i niektóre leki mogące wchodzić w interakcje z flukonazolem (np. benzodiazepiny) wywierają działanie depresyjne na ośrodkowy układ nerwowy. Jednoczesne stosowanie może prowadzić do nasilenia sedacji, zaburzeń koordynacji psychoruchowej i spowolnienia czasu reakcji.
• Zwiększone ryzyko hepatotoksyczności – zarówno flukonazol, jak i alkohol są metabolizowane w wątrobie. Jednoczesne stosowanie może zwiększać obciążenie wątroby i ryzyko uszkodzenia hepatocytów, zwłaszcza u pacjentów z wcześniej istniejącymi chorobami wątroby.
• Zaburzenia metabolizmu leków stosowanych jednocześnie – flukonazol w połączeniu z alkoholem może wpływać na metabolizm innych leków, których pacjent używa, co może prowadzić do nieoczekiwanych zmian w ich stężeniu i nasileniu działań niepożądanych.
• Możliwe nasilenie działania typu disulfiram – choć mechanizm nie został dokładnie wyjaśniony, u niektórych pacjentów obserwowano reakcje podobne do reakcji disulfiramowej (zaczerwienienie twarzy, nudności, wymioty, bóle głowy) przy jednoczesnym spożywaniu alkoholu podczas terapii niektórymi lekami przeciwgrzybiczymi z grupy azoli.

Zalecenia dla pacjentów

Ze względu na potencjalne niekorzystne interakcje między flukonazolem a alkoholem, zaleca się:

• Unikanie spożywania alkoholu podczas leczenia flukonazolem
• Jeśli pacjent spożył alkohol, należy zwrócić uwagę na nasilone objawy niepożądane, takie jak zawroty głowy, senność czy nudności
• W przypadku przewlekłego stosowania flukonazolu, szczególnie ważne jest ograniczenie spożycia alkoholu ze względu na potencjalne ryzyko uszkodzenia wątroby
• Pacjenci z chorobami wątroby powinni bezwzględnie unikać alkoholu podczas terapii flukonazolem

Tabela interakcji flukonazolu

Powyższa tabela przedstawia najważniejsze interakcje flukonazolu z innymi lekami, ich mechanizmy, poziom istotności klinicznej oraz zalecenia dotyczące postępowania. Należy pamiętać, że lista ta nie jest wyczerpująca, a w przypadku wątpliwości zawsze należy skonsultować się z lekarzem lub farmaceutą.⁵¹