Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania fingolimodu

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa fingolimodu zostały przeprowadzone na różnych gatunkach zwierząt, w tym myszach, szczurach, psach i małpach. Dane te dostarczają istotnych informacji na temat profilu bezpieczeństwa leku przed wprowadzeniem go do badań klinicznych u ludzi.¹

Główne narządy docelowe w badaniach toksyczności

W badaniach przedklinicznych zidentyfikowano kilka narządów, które są szczególnie podatne na działanie fingolimodu. Do głównych narządów docelowych należą:²

• Układ limfatyczny – obserwowano limfopenię i zanik tkanki limfoidalnej
• Płuca – stwierdzono przyrost masy oraz hipertrofię mięśni gładkich na połączeniu oskrzelowo-pęcherzykowym
• Serce – zaobserwowano ujemny efekt chronotropowy, wzrost ciśnienia krwi, zmiany okołonaczyniowe i zwyrodnienie mięśnia sercowego u kilku gatunków zwierząt
• Naczynia krwionośne – waskulopatia występowała tylko u szczurów po podaniu dawek 0,15 mg/kg mc. i większych w badaniu trwającym 2 lata, co stanowi około 4-krotność układowej ekspozycji (AUC) u ludzi po podaniu dawki 0,5 mg/dobę³

Potencjał rakotwórczy

Ocena potencjału rakotwórczego fingolimodu została przeprowadzona w długoterminowych badaniach na gryzoniach. W 2-letnim badaniu biologicznym na szczurach, którym podawano fingolimod doustnie w dawkach do maksymalnej tolerowanej dawki 2,5 mg/kg mc., nie wykazano działania rakotwórczego. Ta dawka odpowiada około 50-krotności wielkości układowej ekspozycji (AUC) u ludzi po podaniu dawki 0,5 mg.⁴

Jednakże w 2-letnim badaniu na myszach zaobserwowano zwiększenie częstości występowania chłoniaków złośliwych przy dawkach 0,25 mg/kg mc. i większych, co odpowiada około 6-krotności wielkości układowej ekspozycji (AUC) u ludzi po podaniu dawki 0,5 mg/dobę.⁵

Potencjał mutagenny i klastogenny

W przeprowadzonych badaniach na zwierzętach fingolimod nie wykazał działania mutagennego ani klastogennego, co wskazuje na brak genotoksyczności leku.⁶

Wpływ na płodność

Badania przedkliniczne nie wykazały wpływu fingolimodu na płodność. Lek nie wpływał na liczbę i/lub ruchliwość plemników ani na płodność samców i samic szczura nawet w największej testowanej dawce (10 mg/kg mc.), która odpowiada około 150-krotności wielkości układowej ekspozycji (AUC) u ludzi po podaniu dawki 0,5 mg/dobę.⁷

Działanie teratogenne

Fingolimod wykazywał działanie teratogenne u szczurów już przy dawkach 0,1 mg/kg mc. lub większych. Istotne jest, że ekspozycja na lek u szczurów po podaniu tej dawki była podobna do ekspozycji obserwowanej u pacjentów otrzymujących dawkę terapeutyczną 0,5 mg. Do najczęściej występujących wrodzonych wad trzewnych u płodów należały:⁸

• Przetrwały pień tętniczy
• Wada przegrody komorowej

W przypadku badań na królikach, pełna ocena działania teratogennego nie była możliwa do przeprowadzenia. Zaobserwowano jednak zwiększoną śmiertelność zarodka i płodu po podaniu dawek 1,5 mg/kg mc. i większych. Po podaniu dawki 5 mg/kg mc. odnotowano zmniejszenie liczby żywych płodów oraz opóźnienia wzrostu płodów. Ekspozycja na lek u królików po podaniu tych dawek była podobna do ekspozycji u pacjentów.⁹

Wpływ na rozwój poporodowy

U szczurów obserwowano zmniejszone przeżycie miotu pokolenia F1 we wczesnym okresie poporodowym przy zastosowaniu dawek fingolimodu, które nie powodowały toksycznych działań u matki. Jednakże masa ciała, rozwój, zachowanie i płodność pokolenia F1 nie uległy zmianie pod wpływem leczenia fingolimodem.¹⁰

Przenikanie do mleka i przez łożysko

Badania przedkliniczne wykazały, że fingolimod przenika do mleka leczonych zwierząt w okresie laktacji, osiągając stężenia od 2- do 3-krotnie większe od stężeń oznaczanych w osoczu matki. Dodatkowo stwierdzono, że fingolimod i jego metabolity przenikają przez łożysko u ciężarnych królików.¹¹

Badania na młodych osobnikach zwierząt

Przeprowadzono również specjalne badania toksyczności fingolimodu na młodych osobnikach szczurów. Wyniki dwóch takich badań wykazały:¹²

• Niewielki wpływ na odpowiedź neurobehawioralną
• Opóźnione dojrzewanie płciowe
• Osłabioną odpowiedź immunologiczną na powtarzane bodźcowanie hemocyjaniną (ang. keyhole limpet haemocyanin, KLH)

Powyższe działania nie zostały jednak uznane za działania niepożądane. Ogólnie, efekty działania fingolimodu na młode osobniki zwierząt były porównywalne z jego działaniami obserwowanymi u dorosłych osobników szczura przy podobnym poziomie dawkowania, z wyjątkiem kilku różnic:¹³

• Zmiany w mineralnej gęstości kości – obserwowane po podaniu dawek 1,5 mg/kg mc. i większych młodym osobnikom zwierząt
• Zaburzenia neurobehawioralne (osłabiona reakcja wzdrygnięcia na bodziec akustyczny) – obserwowane po podaniu dawek 1,5 mg/kg mc. i większych młodym osobnikom zwierząt
• Brak przerostu tkanki mięśniowej gładkiej w płucach u młodych osobników szczura, w przeciwieństwie do dorosłych szczurów