Właściwości farmakokinetyczne fingolimodu

Dane farmakokinetyczne fingolimodu opracowano na podstawie obserwacji zdrowych dorosłych ochotników, dorosłych pacjentów po przeszczepieniu nerki oraz dorosłych pacjentów ze stwardnieniem rozsianym. Warto zauważyć, że farmakologicznie czynnym metabolitem odpowiedzialnym za skuteczność terapeutyczną jest fosforan fingolimodu.¹

Wchłanianie

Fingolimod charakteryzuje się powolnym procesem wchłaniania, gdzie czas osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu (t_max) wynosi 12-16 godzin. Stopień wchłaniania jest znaczny (≥85%), a biodostępność bezwzględna po podaniu doustnym wynosi 93% (95% przedział ufności: 79-111%). Stężenia we krwi w stanie stacjonarnym są osiągane w ciągu 1-2 miesięcy dawkowania raz na dobę i są około 10-krotnie większe niż po podaniu dawki początkowej.²

Istotnym aspektem farmakokinetyki fingolimodu jest brak wpływu pokarmu na ekspozycję na lek. Spożycie posiłku nie powoduje znaczących zmian w C_max lub polu pod krzywą stężenie-czas (AUC) fingolimodu. Chociaż C_max fosforanu fingolimodu ulega nieznacznemu zmniejszeniu o 34% po posiłku, to pole AUC pozostaje niezmienione. Z tego powodu fingolimod może być przyjmowany niezależnie od posiłków.³

Dystrybucja

Fingolimod podlega znaczącej dystrybucji w krwinkach czerwonych, a odsetek dystrybucji do komórek krwi wynosi 86%. W przypadku fosforanu fingolimodu obserwuje się mniejszy wychwyt przez komórki krwi, wynoszący <17%. Zarówno fingolimod, jak i jego aktywny metabolit charakteryzują się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza (>99%).⁴

Lek cechuje się rozległą dystrybucją tkankową, przy objętości dystrybucji wynoszącej około 1200±260 litrów. Badania z wykorzystaniem znakowanego radioaktywnie analogu fingolimodu przeprowadzone u czterech zdrowych ochotników wykazały, że substancja aktywna przenika barierę krew-mózg. Dodatkowo, badanie z udziałem 13 mężczyzn ze stwardnieniem rozsianym leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg/dobę wykazało, że średnia ilość fingolimodu i jego aktywnego metabolitu w ejakulacie w stanie stacjonarnym była około 10 000 razy mniejsza niż podana doustnie dawka leku (0,5 mg).⁵

Metabolizm

W organizmie ludzkim fingolimod ulega przekształceniu w mechanizmie odwracalnej stereoselektywnej fosforylacji do farmakologicznie czynnego (S)-enancjomeru fosforanu fingolimodu. Głównym szlakiem eliminacji leku jest biotransformacja oksydacyjna, katalizowana głównie przez izoenzym CYP4F2 oraz prawdopodobnie przez inne izoenzymy, a następnie rozkład do nieaktywnych metabolitów, w procesie podobnym do metabolizmu kwasów tłuszczowych.⁶

Obserwowano również tworzenie farmakologicznie nieaktywnych, niepolarnych ceramidowych analogów fingolimodu. Główny enzym biorący udział w metabolizmie fingolimodu został częściowo zidentyfikowany i może to być zarówno CYP4F2, jak i CYP3A4.⁷

Po jednokrotnym doustnym podaniu fingolimodu znakowanego [¹⁴C], głównymi składnikami we krwi, ocenianymi na podstawie ich udziału w AUC do 34 dni po podaniu dawki, są:

• sam fingolimod (23%)
• fosforan fingolimodu (10%)
• metabolity nieaktywne:
  • kwas karboksylowy M3 (8%)
  • ceramid M29 (9%)
  • ceramid M30 (7%)

⁸

Eliminacja

Klirens fingolimodu z krwi wynosi 6,3±2,3 l/h, a przeciętny końcowy okres półtrwania (t_1/2) mieści się w przedziale 6-9 dni. Warto zauważyć, że stężenia fingolimodu i fosforanu fingolimodu zmniejszają się jednocześnie w fazie terminalnej, co daje podobne okresy półtrwania dla obu tych substancji.⁹

Po podaniu doustnym około 81% dawki fingolimodu ulega powolnemu wydaleniu z moczem w postaci nieaktywnych metabolitów. Warto podkreślić, że fingolimod i fosforan fingolimodu nie są wydalane z moczem w postaci niezmienionej. Stanowią one natomiast główne składniki leku w kale, jednak każdy z nich w ilościach odpowiadających mniej niż 2,5% dawki. Po 34 dniach możliwe jest odzyskanie 89% podanej dawki.¹⁰

Liniowość

Farmakokinetyka fingolimodu wykazuje charakter liniowy – stężenia fingolimodu i fosforanu fingolimodu zwiększają się proporcjonalnie do dawki po wielokrotnym podawaniu dawki 0,5 mg lub dawki 1,25 mg raz na dobę.¹¹

Charakterystyka farmakokinetyczna w szczególnych grupach pacjentów

Płeć, grupy etniczne i zaburzenia czynności nerek

Farmakokinetyka fingolimodu i jego aktywnego metabolitu nie wykazuje istotnych różnic między kobietami i mężczyznami oraz między pacjentami należącymi do różnych grup etnicznych. Również u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w stopniu od łagodnego do ciężkiego nie zaobserwowano istotnych zmian farmakokinetycznych.¹²

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby parametry farmakokinetyczne fingolimodu ulegają zmianie, której nasilenie zależy od stopnia zaburzeń wątrobowych:

Z uwagi na zwiększoną ekspozycję na lek, fingolimodu nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C wg Child-Pugh). Należy zachować ostrożność rozpoczynając leczenie fingolimodem u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.¹³

Pacjenci w podeszłym wieku

Doświadczenie kliniczne oraz dane farmakokinetyczne dotyczące stosowania fingolimodu u pacjentów w wieku powyżej 65 lat są ograniczone. Z tego powodu zaleca się zachowanie ostrożności podczas stosowania fingolimodu w tej grupie wiekowej.¹⁴

Dzieci i młodzież

U pacjentów pediatrycznych (w wieku 10 lat i starszych) stężenia fosforanu fingolimodu wzrastają w sposób proporcjonalny do dawki w zakresie od 0,25 mg do 0,5 mg. Istotną różnicą w porównaniu do populacji dorosłych jest niższe stężenie aktywnego metabolitu – u dzieci i młodzieży stężenie fosforanu fingolimodu w stanie stacjonarnym jest o około 25% mniejsze po codziennym podawaniu dawki 0,25 mg lub 0,5 mg fingolimodu niż stężenie obserwowane u dorosłych pacjentów leczonych dawką 0,5 mg podawaną raz na dobę. Należy zaznaczyć, że dane dotyczące dzieci w wieku poniżej 10 lat nie są dostępne.¹⁵