Właściwości farmakodynamiczne
Fingolimod Teva 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne leku Fingolimod Teva

Fingolimod Teva należy do grupy farmakoterapeutycznej leków immunosupresyjnych, a dokładniej modulatorów receptora sfingozyno-1-fosforanu (S1P), kod ATC: L04AE01. Lek dostępny jest w postaci kapsułek twardych w dawkach 0,25 mg i 0,5 mg fingolimodu (w postaci chlorowodorku).¹

Mechanizm działania

Fingolimod działa jako modulator receptora sfingozyno-1-fosforanu. W organizmie zostaje metabolizowany przez enzym kinazę sfingozynową do aktywnego metabolitu – fosforanu fingolimodu. Ta aktywna forma leku wykazuje wysokie powinowactwo do receptora S1P, wiążąc się z nim już w nanomolarnych stężeniach. Fosforan fingolimodu oddziałuje z receptorami S1P zlokalizowanymi na limfocytach, a dzięki zdolności przenikania przez barierę krew-mózg, wiąże się również z receptorami S1P na komórkach nerwowych ośrodkowego układu nerwowego (OUN).²

Jako funkcjonalny antagonista receptorów S1P na limfocytach, fosforan fingolimodu blokuje zdolność tych komórek do opuszczania węzłów chłonnych. Prowadzi to do redystrybucji limfocytów, a nie do ich utraty. Badania przeprowadzone na modelach zwierzęcych wykazały, że w wyniku tej redystrybucji zmniejsza się przenikanie do OUN limfocytów odpowiedzialnych za procesy chorobowe, w tym prozapalnych komórek Th17. Te patologiczne limfocyty w normalnych warunkach mogłyby uczestniczyć w procesach zapalnych i uszkodzeniu tkanki nerwowej w przebiegu stwardnienia rozsianego. Dodatkowo, zarówno badania na zwierzętach, jak i eksperymenty in vitro sugerują, że fingolimod może również oddziaływać bezpośrednio na komórki nerwowe poprzez interakcję z receptorami S1P obecnymi na tych komórkach.³

Wpływ na limfocyty i inne komórki układu odpornościowego

Podanie pierwszej dawki 0,5 mg fingolimodu prowadzi do znaczącego zmniejszenia liczby limfocytów we krwi obwodowej. W ciągu pierwszych 4-6 godzin od przyjęcia leku liczba limfocytów spada do około 75% wartości wyjściowych. Kontynuacja codziennego dawkowania powoduje dalszy spadek liczby limfocytów przez kolejne dwa tygodnie, aż do osiągnięcia wartości minimalnych wynoszących około 500 komórek/mikrolitr, co stanowi około 30% wartości początkowych. U około 18% pacjentów odnotowano przynajmniej raz obniżenie liczby limfocytów poniżej 200 komórek/mikrolitr. Ta zredukowana liczba limfocytów utrzymuje się przez cały czas przewlekłego codziennego podawania leku.⁴

Należy podkreślić, że fingolimod wpływa przede wszystkim na limfocyty T i B, które regularnie migrują przez narządy limfatyczne. Natomiast około 15-20% limfocytów T posiada fenotyp efektorowych komórek pamięci, które mają kluczowe znaczenie dla obwodowego nadzoru immunologicznego. Te specyficzne limfocyty zazwyczaj nie podlegają krążeniu przez narządy limfatyczne, w związku z czym nie są w znaczącym stopniu poddane działaniu fingolimodu.⁵

Po przerwaniu leczenia fingolimodem następuje stopniowa normalizacja liczby limfocytów. Widoczny wzrost ich liczby we krwi obwodowej obserwuje się już w ciągu kilku dni od zakończenia terapii, a pełna normalizacja następuje w okresie od jednego do dwóch miesięcy. Warto również zaznaczyć, że przewlekłe podawanie fingolimodu prowadzi także do łagodnego zmniejszenia liczby neutrofilów – do około 80% wartości wyjściowych. Co istotne, lek nie wpływa na liczbę monocytów.⁶

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

Rozpoczęcie leczenia fingolimodem wiąże się z przemijającym zwolnieniem częstości akcji serca oraz spowolnieniem przewodzenia przedsionkowo-komorowego. Maksymalne zmniejszenie częstości akcji serca obserwuje się w ciągu 6 godzin od podania pierwszej dawki leku, przy czym u 70% pacjentów ten ujemny efekt chronotropowy występuje już pierwszego dnia terapii. Podczas kontynuacji leczenia częstość akcji serca stopniowo wraca do wartości wyjściowych w ciągu około jednego miesiąca.⁷

Bradykardię wywołaną przez fingolimod można odwrócić poprzez podanie pozajelitowe atropiny lub izoprenaliny. Wykazano również, że salmeterol stosowany w postaci wziewnej ma nieznaczne dodatnie działanie chronotropowe. W początkowym okresie leczenia fingolimodem obserwuje się zwiększenie liczby przedwczesnych skurczów przedsionkowych, jednak lek nie powoduje zwiększenia częstości migotania lub trzepotania przedsionków, arytmii komorowych ani ektopii. Co istotne, terapia fingolimodem nie wiąże się ze zmniejszeniem pojemności minutowej serca. Autonomiczne reakcje serca, w tym dzienne wahania częstości akcji serca oraz reakcja na wysiłek fizyczny, pozostają niezmienione podczas leczenia fingolimodem.⁸

Mechanizm odpowiedzialny za bradykardię i zwężenie naczyń był badany w warunkach laboratoryjnych. Stwierdzono, że bradykardia może występować głównie za pośrednictwem aktywacji dokomórkowego prostowniczego kanału potasowego typu IKACh lub dokomórkowego prostowniczego kanału potasowego aktywowanego białkiem G (IKACh/GIRK). Z kolei zwężenie naczyń wydaje się być związane z działaniem kinazy Rho oraz mechanizmami zależnymi od wapnia. Należy zauważyć, że receptor S1P4 może częściowo przyczyniać się do występowania tego efektu, jednak nie jest głównym receptorem odpowiedzialnym za deplecję limfocytów w narządach limfatycznych.⁹

Wpływ na układ oddechowy

Leczenie fingolimodem w dawkach terapeutycznych (0,5 mg i 1,25 mg) przez okres do dwóch tygodni nie powoduje wykrywalnego zwiększenia oporu dróg oddechowych, co potwierdzono pomiarami FEV1 (natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej) oraz FEF 25-75 (natężonego przepływu wydechowego). Natomiast podanie pojedynczej dawki fingolimodu ≥5 mg (czyli co najmniej 10-krotności dawki zalecanej) wiąże się z zależnym od dawki zwiększeniem oporu dróg oddechowych.¹⁰

Długotrwałe stosowanie fingolimodu w dawkach 0,5 mg, 1,25 mg lub 5 mg nie wpływa negatywnie na natlenowanie organizmu ani na desaturację podczas wysiłku fizycznego. Nie obserwuje się również zwiększonej reaktywności dróg oddechowych na metacholinę. Pacjenci leczeni fingolimodem wykazują prawidłową odpowiedź rozkurczową na wziewne beta-agonisty.¹¹

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność fingolimodu została potwierdzona w dwóch kluczowych badaniach klinicznych, w których oceniano działanie leku w dawkach 0,5 mg i 1,25 mg podawanych raz na dobę dorosłym pacjentom ze stwardnieniem rozsianym o przebiegu rzutowo-remisyjnym (RRMS). Do badań kwalifikowano dorosłych pacjentów, u których w ciągu ostatnich 2 lat wystąpiły co najmniej 2 rzuty choroby lub minimum 1 rzut w ciągu ostatniego roku przed włączeniem do badania. Uczestnicy badań uzyskiwali wynik w rozszerzonej skali niewydolności ruchowej (EDSS) pomiędzy 0 a 5,5 punktów. Po rejestracji fingolimodu zakończono również trzecie badanie adresowane do tej samej populacji pacjentów.¹²

Badanie FREEDOMS (D2301)

Badanie D2301, znane jako FREEDOMS, było 2-letnim, randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniem fazy III kontrolowanym placebo. Wzięło w nim udział 1272 pacjentów, z czego 425 osób przydzielono do grupy otrzymującej fingolimod w dawce 0,5 mg, 429 do grupy otrzymującej dawkę 1,25 mg, a 418 do grupy placebo. Mediana wieku uczestników wynosiła 37 lat, mediana czasu trwania choroby – 6,7 lat, a mediana wyniku w skali EDSS – 2,0 punkty.¹³

Co istotne, nie stwierdzono znaczących różnic w skuteczności pomiędzy dawkami 0,5 mg a 1,25 mg w odniesieniu do żadnego z ocenianych punktów końcowych.¹⁴

Wyniki badania FREEDOMS jednoznacznie wykazały przewagę fingolimodu w dawce 0,5 mg nad placebo w zakresie wszystkich kluczowych punktów końcowych. Roczny wskaźnik rzutów był znacząco niższy w grupie fingolimodu (0,18) w porównaniu z placebo (0,40), co stanowi redukcję o 55%. Odsetek pacjentów wolnych od rzutów po 24 miesiącach terapii był istotnie wyższy w grupie fingolimodu (70%) niż w grupie placebo (46%). Również odsetek pacjentów z potwierdzoną progresją niesprawności był niższy w grupie leczonej fingolimodem (17%) niż w grupie placebo (24%), ze współczynnikiem ryzyka wynoszącym 0,70 (95% CI: 0,52-0,96).<sup data-drug="Fingolimod Teva" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Tabela 1 Badanie D2301 (FREEDOMS): zestawienie najważniejszych wyników […] Fingolimod 0,5 mg […] Placebo […] Kliniczne punkty końcowe […] Roczny wskaźnik rzutów (pierwszorzędowy punkt końcowy) […] 0,18** […] 0,40 […] Odsetek pacjentów bez rzutów po 24 miesiącach […] 70%** […] 46% […] Odsetek z postępem niesprawności potwierdzonym po 3 miesiącach † […] 17% […] 24% […] Współczynnik ryzyka (95% CI) […] 0,70 (0,52, 0,96)* […] † Progresja niesprawności definiowana jako zwiększenie o 1 punkt w wyniku EDSS potwierdzonym po 3 miesiącach […] ** p<0,001, *p15

W zakresie parametrów ocenianych w badaniu rezonansu magnetycznego (MRI) również obserwowano znaczącą przewagę fingolimodu nad placebo. Mediana liczby nowych lub powiększających się zmian w obrazach T2-zależnych w ciągu 24 miesięcy wynosiła 0,0 w grupie fingolimodu (średnia 2,5) w porównaniu do 5,0 w grupie placebo (średnia 9,8). Mediana liczby zmian ulegających wzmocnieniu po podaniu gadolinu w 24. miesiącu terapii wynosiła 0,0 zarówno w grupie fingolimodu (średnia 0,2), jak i placebo (średnia 1,1), jednak wartości średnie wskazują na istotną przewagę fingolimodu. Ponadto, procentowa zmiana objętości mózgu w ciągu 24 miesięcy była mniejsza w grupie fingolimodu (-0,7%) niż w grupie placebo (-1,0%), co wskazuje na mniejszą utratę tkanki mózgowej u pacjentów leczonych fingolimodem.¹⁶