Specjalne ostrzeżenia
Fingolimod Teva

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Fingolimod Teva wymaga szczególnej uwagi podczas stosowania ze względu na możliwość wystąpienia poważnych działań niepożądanych. Znajomość poniższych ostrzeżeń jest kluczowa dla bezpiecznego prowadzenia terapii i minimalizacji ryzyka powikłań.¹

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

Bradyarytmia

Rozpoczęcie leczenia fingolimodem powoduje przemijające zmniejszenie częstości akcji serca i może być związane z wydłużeniem przewodzenia przedsionkowo-komorowego. W pojedynczych przypadkach może wystąpić przemijający, samoistnie ustępujący pełny blok przedsionkowo-komorowy.²

Po podaniu pierwszej dawki należy spodziewać się następującej sekwencji zdarzeń:

• Spowolnienie akcji serca w ciągu godziny po podaniu
• Maksymalne spowolnienie w ciągu 6 godzin
• Stopniowe ustępowanie efektu w kolejnych dniach
• Normalizacja częstości akcji serca średnio w ciągu miesiąca³

Monitorowanie pacjenta po podaniu pierwszej dawki:

• Wykonanie badania EKG i pomiaru ciśnienia krwi przed podaniem pierwszej dawki i po 6 godzinach
• Monitorowanie przez 6 godzin z cogodzinnym pomiarem tętna i ciśnienia krwi
• Zalecane ciągłe monitorowanie EKG w czasie rzeczywistym⁴

Te same środki ostrożności należy zastosować, gdy pacjenci zmieniają leczenie z dawki dobowej 0,25 mg na 0,5 mg.⁵

Przedłużenie monitorowania jest konieczne, jeśli po 6 godzinach:

• Częstość akcji serca jest najmniejsza od chwili podania pierwszej dawki
• Częstość akcji serca wynosi <45 uderzeń/min u dorosłych, <55 uderzeń/min u dzieci i młodzieży w wieku 12 lat i starszych lub <60 uderzeń/min u dzieci w wieku 10-12 lat
• Zapis EKG wskazuje na wystąpienie nowego bloku przedsionkowo-komorowego co najmniej II stopnia
• Odstęp QTc wynosi ≥500 msec⁶

Wystąpienie bloku przedsionkowo-komorowego III stopnia w jakimkolwiek momencie leczenia również wymaga przedłużonego monitorowania (co najmniej do następnego dnia).⁷

Inwersja załamka T

U dorosłych pacjentów leczonych fingolimodem zgłaszano bardzo rzadkie przypadki inwersji załamka T. W przypadku wystąpienia tego zjawiska należy sprawdzić, czy nie towarzyszą mu objawy niedokrwienia mięśnia sercowego. Przy podejrzeniu niedokrwienia zaleca się konsultację kardiologiczną.⁸

Przeciwwskazania kardiologiczne

Produkt leczniczy Fingolimod Teva nie powinien być stosowany u pacjentów z:

• Blokiem zatokowo-przedsionkowym
• Objawową bradykardią w wywiadzie
• Nawracającymi omdleniami
• Zatrzymaniem akcji serca
• Istotnym wydłużeniem QT (QTc >470 msec u dorosłych kobiet, QTc >460 msec u dzieci i młodzieży płci żeńskiej lub >450 msec u dorosłych mężczyzn oraz dzieci i młodzieży płci męskiej)
• Niekontrolowanym nadciśnieniem
• Ciężkim bezdechem sennym⁹

Interakcje z lekami wpływającymi na czynność serca

Stosowanie fingolimodu nie było badane u pacjentów otrzymujących:

• Leki antyarytmiczne klasy Ia (np. chinidyna, dizopyramid) lub klasy III (np. amiodaron, sotalol)
• Leki beta-adrenolityczne
• Blokery kanału wapniowego spowalniające czynność serca (werapamil, diltiazem)
• Inne substancje mogące zmniejszać częstość akcji serca (iwabradyna, digoksyna, inhibitory cholinesterazy, pilokarpina)¹⁰

Jednoczesne podawanie tych substancji podczas rozpoczynania leczenia fingolimodem może zwiększać ryzyko ciężkiej bradykardii i bloku serca. Dlatego nie należy rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Fingolimod Teva u pacjentów otrzymujących wymienione leki.¹¹

Jeśli leczenie fingolimodem jest konieczne, należy:

• Skonsultować się z kardiologiem odnośnie zmiany terapii na leki niepowodujące zmniejszenia częstości akcji serca
• Jeśli odstawienie leków spowalniających pracę serca jest niemożliwe, skonsultować się z kardiologiem w celu ustalenia odpowiedniego monitorowania pacjenta
• Rozważyć przedłużenie obserwacji do następnego dnia po podaniu pierwszej dawki¹²

Wpływ na odstęp QT

W badaniach klinicznych fingolimod powodował nieznaczne wydłużenie odstępu QTcI, z górną granicą 90% CI ≤13,0 ms. Nie stwierdzono jednoznacznego związku między dawką lub ekspozycją na fingolimod a wydłużeniem QTcI.¹³

Należy unikać stosowania produktów mogących wydłużać odstęp QT u pacjentów z czynnikami ryzyka, takimi jak hipokaliemia lub wrodzone wydłużenie odstępu QT.¹⁴

Wpływ na układ immunologiczny

Działania immunosupresyjne

Fingolimod wykazuje działanie immunosupresyjne, które sprawia, że pacjenci są podatni na:

• Ryzyko zakażeń, w tym zakażeń oportunistycznych, które mogą być śmiertelne
• Zwiększone ryzyko rozwoju chłoniaków i innych nowotworów złośliwych, zwłaszcza skóry¹⁵

Lekarze powinni starannie monitorować pacjentów, szczególnie tych z chorobami współistniejącymi lub znanymi czynnikami ryzyka, takimi jak wcześniejsza terapia immunosupresyjna. W przypadku podejrzenia ryzyka należy rozważyć przerwanie leczenia.¹⁶

Zakażenia

Głównym efektem farmakodynamicznym fingolimodu jest zależne od dawki zmniejszenie liczby limfocytów obwodowych do 20-30% wartości wyjściowych w wyniku odwracalnego zatrzymania limfocytów w tkankach limfatycznych.¹⁷

Przed rozpoczęciem leczenia produktem Fingolimod Teva należy:

• Dysponować aktualnymi (wykonanymi w ciągu ostatnich 6 miesięcy lub po przerwaniu wcześniejszego leczenia) wynikami badania pełnej morfologii krwi
• Odroczyć rozpoczęcie leczenia u pacjentów z ciężkim czynnym zakażeniem aż do jego ustąpienia¹⁸

Podczas leczenia zaleca się:

• Okresową ocenę morfologii krwi: w miesiącu 3, a później przynajmniej raz na rok i w przypadku wystąpienia objawów zakażenia
• Przerwanie leczenia, jeśli potwierdzona bezwzględna liczba limfocytów wynosi <0,2 x 10⁹/l, do czasu powrotu do wartości wyjściowych¹⁹

Pacjenci powinni być poinformowani o konieczności zgłaszania objawów zakażenia lekarzowi prowadzącemu podczas leczenia oraz przez dwa miesiące po jego zakończeniu. W przypadku wystąpienia ciężkiego zakażenia należy rozważyć wstrzymanie terapii i ponownie ocenić stosunek korzyści do ryzyka przed wznowieniem leczenia.²⁰

Specyficzne zakażenia

Zakażenia wirusem herpes: Podczas leczenia fingolimodem zgłaszano poważne, zagrażające życiu, a czasem śmiertelne przypadki zapalenia mózgu, zapalenia opon mózgowych lub zapalenia opon mózgowych i mózgu wywołane wirusem opryszczki zwykłej oraz wirusem ospy wietrznej i półpaśca. W przypadku wystąpienia tych powikłań należy zakończyć podawanie produktu i wdrożyć odpowiednie leczenie przeciwwirusowe.²¹

Kryptokokowe zapalenie opon mózgowych: Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki, niekiedy śmiertelne, występujące po około 2-3 latach leczenia. U pacjentów z objawami odpowiadającymi kryptokokowemu zapaleniu opon mózgowych (np. ból głowy z towarzyszącymi zmianami psychicznymi, splątaniem, omamami i/lub zmianami osobowości) należy szybko przeprowadzić diagnostykę. W przypadku potwierdzenia zakażenia należy wstrzymać podawanie fingolimodu i rozpocząć odpowiednie leczenie przeciwgrzybicze.²²

Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML): Jest to zakażenie oportunistyczne wywoływane przez wirus Johna Cunninghama (JCV), które może prowadzić do zgonu lub ciężkiej niepełnosprawności. Przypadki PML występowały po około 2-3 latach monoterapii, choć dokładny związek z czasem trwania leczenia jest nieznany.²³

Zalecenia dotyczące monitorowania w kierunku PML:

• Przed rozpoczęciem leczenia należy uzyskać wyjściowy wynik badania MRI (zazwyczaj wykonanego w ciągu ostatnich 3 miesięcy) dla późniejszego porównania
• Podczas rutynowych badań MRI lekarze powinni zwracać uwagę na zmiany sugerujące PML
• W przypadku podejrzenia PML należy natychmiast wykonać badanie MRI i wstrzymać leczenie fingolimodem do wykluczenia PML²⁴

Zakażenie wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV): Zgłaszano przypadki brodawczaka, dysplazji, brodawek i nowotworu złośliwego zależnego od HPV podczas leczenia fingolimodem. Ze względu na immunosupresyjne właściwości leku, przed rozpoczęciem terapii należy rozważyć szczepienie przeciwko HPV. Zaleca się wykonywanie standardowych badań przesiewowych w kierunku nowotworu, w tym wykonanie rozmazu szyjkowego.²⁵

Obrzęk plamki

Obrzęk plamki z objawami ocznymi lub bez zgłaszano u 0,5% pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg, głównie w ciągu pierwszych 3-4 miesięcy leczenia.²⁶

Zalecenia dotyczące monitorowania okulistycznego:

• Wykonanie badania okulistycznego po 3-4 miesiącach od rozpoczęcia leczenia
• Badanie dna oka obejmujące badanie plamki przy każdorazowym zgłoszeniu przez pacjenta zaburzeń widzenia
• Pacjenci z wywiadem wskazującym na zapalenie błony naczyniowej oka oraz pacjenci z cukrzycą powinni przejść badanie okulistyczne przed rozpoczęciem leczenia i być poddawani kontrolnym badaniom podczas terapii²⁷

W przypadku wystąpienia obrzęku plamki zaleca się przerwanie leczenia produktem Fingolimod Teva. Decyzję o ewentualnym wznowieniu leczenia po ustąpieniu obrzęku należy podjąć po rozważeniu potencjalnych korzyści i ryzyka dla konkretnego pacjenta.²⁸

Uszkodzenie wątroby

U pacjentów ze stwardnieniem rozsianym leczonych fingolimodem zgłaszano wzrost aktywności enzymów wątrobowych, zwłaszcza aminotransferazy alaninowej (ALT), a także gamma-glutamylotransferazy (GGT) i aminotransferazy asparaginianowej (AST). Odnotowano również przypadki ostrej niewydolności wątroby wymagające przeszczepienia oraz klinicznie istotne uszkodzenie wątroby.²⁹

W badaniach klinicznych u 8,0% dorosłych pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg odnotowano co najmniej 3-krotne zwiększenie aktywności ALT powyżej górnej granicy normy (GGN), a u 1,8% pacjentów – 5-krotne zwiększenie.³⁰

Zalecenia dotyczące monitorowania czynności wątroby:

Przed rozpoczęciem leczenia:

• Należy zapoznać się z ostatnimi (z ostatnich 6 miesięcy) wynikami badań aktywności transaminaz i stężenia bilirubiny
• Fingolimod nie powinien być stosowany u pacjentów z ciężkim uszkodzeniem wątroby (klasy C wg Child-Pugh)
• Należy opóźnić rozpoczęcie leczenia u pacjentów z czynnym wirusowym zapaleniem wątroby aż do jego ustąpienia³¹

Podczas leczenia:

• Kontrola stężenia aminotransferaz wątrobowych i bilirubiny w surowicy w 1., 3., 6., 9. i 12. miesiącu leczenia, a następnie okresowo do upływu 2 miesięcy po zakończeniu leczenia
• Przy aktywności transaminaz >3x i <5x GGN bez zwiększenia stężenia bilirubiny – wdrożenie częstszego monitorowania
• Przy aktywności transaminaz ≥5x GGN lub ≥3x GGN z jednoczesnym zwiększeniem stężenia bilirubiny – zakończenie podawania produktu i kontynuowanie monitorowania czynności wątroby³²

W razie wystąpienia objawów sugerujących zaburzenia czynności wątroby (nudności z niewiadomej przyczyny, wymioty, ból brzucha, zmęczenie, brak apetytu, żółtaczka i/lub ciemne zabarwienie moczu) należy niezwłocznie skontrolować aktywność enzymów wątrobowych i stężenie bilirubiny oraz przerwać leczenie w przypadku potwierdzenia znacznego uszkodzenia wątroby.³³

Wpływ na ciśnienie krwi

U pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg obserwowano średnie zwiększenie ciśnienia skurczowego o około 3 mmHg, a ciśnienia rozkurczowego o około 1 mmHg. Zmiany te odnotowywano po około 1 miesiącu od rozpoczęcia leczenia i utrzymywały się one w trakcie dalszego stosowania leku.³⁴

W dwuletnim badaniu kontrolowanym placebo nadciśnienie jako zdarzenie niepożądane zgłaszano u 6,5% pacjentów stosujących fingolimod w dawce 0,5 mg oraz u 3,3% pacjentów przyjmujących placebo. Dlatego podczas leczenia fingolimodem należy regularnie kontrolować ciśnienie krwi.³⁵

Działania na układ oddechowy

Podczas leczenia fingolimodem obserwowano niewielkie, zależne od dawki zmniejszenie pierwszosekundowej natężonej objętości wydechowej (FEV1) i zdolności dyfuzyjnej dla tlenku węgla (DLCO). Zmiany te obserwowano od 1. miesiąca leczenia, po czym utrzymywały się na stabilnym poziomie.³⁶

Należy zachować ostrożność, stosując produkt Fingolimod Teva u pacjentów z ciężką chorobą układu oddechowego, zwłóknieniem płuc i przewlekłą obturacyjną chorobą płuc.³⁷

Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES)

W badaniach klinicznych oraz po dopuszczeniu fingolimodu do obrotu, po zastosowaniu dawki 0,5 mg zgłaszano rzadkie przypadki zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES).³⁸

Objawy PRES mogą obejmować:

• Silny ból głowy o nagłym początku
• Nudności i wymioty
• Zmiany stanu psychicznego
• Zaburzenia widzenia
• Napady drgawkowe³⁹

Objawy PRES są zazwyczaj odwracalne, jednak mogą prowadzić do udaru niedokrwiennego lub krwotoku mózgowego. Opóźnienie rozpoznania i leczenia może być przyczyną trwałych następstw neurologicznych. W przypadku podejrzenia PRES, leczenie produktem Fingolimod Teva należy przerwać.⁴⁰

Wcześniejsze leczenie lekami immunosupresyjnymi

Nie przeprowadzono badań oceniających skuteczność i bezpieczeństwo stosowania fingolimodu u pacjentów zmieniających leczenie z teriflunomidu, fumaranu dimetylu lub alemtuzumabu.⁴¹

Zmieniając leczenie z innego leku modyfikującego przebieg choroby na Fingolimod Teva, należy:

• Uwzględnić okres półtrwania i sposób działania poprzedniego leku, aby uniknąć addycyjnego wpływu na układ immunologiczny i zminimalizować ryzyko reaktywacji choroby
• Wykonać pełne badanie krwi przed rozpoczęciem leczenia, aby potwierdzić ustąpienie działań poprzedniego leku na układ immunologiczny⁴²

Szczegółowe zalecenia dotyczące zmiany leczenia:

• Interferon lub octan glatirameru: Leczenie produktem Fingolimod Teva można rozpocząć bezpośrednio po przerwaniu terapii
• Fumaran dimetylu: Przed rozpoczęciem leczenia należy zachować odpowiedni okres wypłukiwania, aż wyniki badania krwi powrócą do stanu sprzed leczenia
• Natalizumab: Ze względu na długi okres półtrwania, eliminacja trwa 2-3 miesiące po odstawieniu leku
• Teriflunomid: Jeśli nie zastosuje się zabiegu przyspieszenia eliminacji, klirens z osocza może zająć od kilku miesięcy do 2 lat. Zaleca się zastosowanie procedury przyspieszenia eliminacji lub zachowanie okresu wypłukiwania trwającego co najmniej 3,5 miesiąca
• Alemtuzumab: Nie zaleca się rozpoczynania leczenia fingolimodem po terapii alemtuzumabem z uwagi na jego głębokie i długotrwałe działanie immunosupresyjne, chyba że korzyści jednoznacznie przewyższają ryzyko⁴³

Decyzję o długotrwałym, jednoczesnym leczeniu kortykosteroidami należy podjąć po starannym rozważeniu.⁴⁴

Jednoczesne podawanie leków indukujących CYP450

Należy zachować ostrożność przy stosowaniu leczenia skojarzonego fingolimodem i silnymi lekami indukującymi CYP450. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z zielem dziurawca zwyczajnego.⁴⁵

Nowotwory złośliwe

Nowotwory skóry

U pacjentów otrzymujących fingolimod zgłaszano występowanie:

• Raka podstawnokomórkowego (BCC)
• Czerniaka złośliwego
• Raka kolczystokomórkowego
• Mięsaka Kaposiego
• Raka z komórek Merkla⁴⁶

Zalecenia dotyczące monitorowania zmian skórnych:

• Ocena skóry w chwili rozpoczynania leczenia
• Okresowa kontrola co 6 do 12 miesięcy
• Skierowanie do dermatologa w przypadku stwierdzenia podejrzanych zmian⁴⁷

Pacjentów leczonych fingolimodem należy przestrzec przed ekspozycją na światło słoneczne bez ochrony skóry. Nie powinni oni otrzymywać jednocześnie fototerapii promieniowaniem UV-B lub fotochemioterapii PUVA.⁴⁸

Chłoniaki

W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki chłoniaka. Zgłaszane przypadki miały niejednorodny charakter, były to głównie chłoniaki nieziarnicze (chłoniak z komórek B i chłoniak z komórek T). Odnotowano przypadki skórnego chłoniaka z komórek T (ziarniniak grzybiasty) oraz śmiertelny przypadek chłoniaka z komórek B związanego z wirusem Epstein-Barr.⁴⁹

U pacjentów z podejrzeniem chłoniaka należy zakończyć leczenie.⁵⁰

Kobiety w wieku rozrodczym

Ze względu na ryzyko dla płodu, fingolimod jest przeciwwskazany podczas ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji. Przed rozpoczęciem leczenia kobiety w wieku rozrodczym muszą:

• Zostać poinformowane o ryzyku dla płodu
• Mieć ujemny wynik testu ciążowego
• Stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia i przez 2 miesiące po jego zakończeniu⁵¹

Zmiany guzopodobne

Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano rzadkie przypadki zmian guzopodobnych w przebiegu rzutu stwardnienia rozsianego. W ciężkich rzutach należy wykonać badanie MRI, aby wykluczyć występowanie takich zmian. Lekarz powinien rozważyć przerwanie leczenia w każdym przypadku indywidualnie, biorąc pod uwagę korzyści i ryzyko.⁵²

Nawrót aktywności choroby po zakończeniu leczenia

Po przerwaniu leczenia fingolimodem u niektórych pacjentów obserwowano rzadko nawrót aktywności choroby (efekt z odbicia). Zjawisko to obserwowano na ogół w ciągu 12 tygodni po przerwaniu terapii, ale zgłaszano je także w okresie do 24 tygodni po zakończeniu leczenia.⁵³

Wskazana jest ostrożność podczas przerywania leczenia. Należy monitorować pacjentów pod kątem istotnych objawów nawrotu i w razie konieczności rozpocząć odpowiednie leczenie.⁵⁴

Przerwanie leczenia

W przypadku decyzji o zakończeniu terapii fingolimodem należy pamiętać, że:

• Potrzebne jest 6 tygodni przerwy w leczeniu, aby fingolimod został usunięty z organizmu (na podstawie okresu półtrwania)
• Liczba limfocytów wraca do normy u większości pacjentów w ciągu 1-2 miesięcy po zakończeniu leczenia, choć pełna regeneracja może trwać znacznie dłużej
• Podawanie innych leków immunosupresyjnych wkrótce po przerwaniu leczenia może spowodować działania addycyjne na układ immunologiczny⁵⁵

Wpływ na wyniki badań serologicznych

Fingolimod zmniejsza liczbę limfocytów we krwi poprzez ich redystrybucję do wtórnych narządów limfatycznych. Dlatego liczby limfocytów we krwi obwodowej nie można wykorzystywać do oceny subpopulacji limfocytów u pacjentów leczonych produktem Fingolimod Teva.⁵⁶

Badania laboratoryjne wykorzystujące krążące komórki jednojądrzaste wymagają pobrania większej ilości krwi ze względu na zmniejszenie liczby krążących limfocytów.⁵⁷

Dzieci i młodzież

Profil bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży jest podobny jak u pacjentów dorosłych, ale istnieją pewne specyficzne kwestie wymagające uwagi:⁵⁸

• Zachowanie tych samych środków ostrożności po podaniu pierwszej dawki jak u dorosłych
• Zwiększona częstość napadów drgawkowych, lęku, obniżonego nastroju i depresji w porównaniu z pacjentami leczonymi interferonem beta-1a
• Pojedyncze, łagodne wzrosty stężenia bilirubiny
• Zalecenie ukończenia wszystkich szczepień zgodnie z aktualnymi wytycznymi przed rozpoczęciem leczenia⁵⁹

Należy zachować szczególną ostrożność w przypadku dzieci:

• W wieku 10-12 lat
• O masie ciała poniżej 40 kg
• W stadium <2 w skali Tannera⁶⁰

Dane dotyczące długoterminowego bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży nie są dostępne.⁶¹