Działania niepożądane
Fingolimod Teva 0,5 mg

Działania niepożądane fingolimodu

Fingolimod jest lekiem stosowanym w leczeniu stwardnienia rozsianego, który może powodować szereg działań niepożądanych o różnym stopniu nasilenia i częstości występowania. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę działań niepożądanych tego leku, ze szczególnym uwzględnieniem zagrożeń, które mogą wynikać z jego stosowania.¹

Profil bezpieczeństwa – informacje ogólne

Najczęściej zgłaszane działania niepożądane (występujące u ≥10% pacjentów) podczas stosowania fingolimodu w dawce 0,5 mg to: ból głowy (24,5%), zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (15,2%), biegunka (12,6%), kaszel (12,3%), grypa (11,4%), zapalenie zatok (10,9%) i ból pleców (10,0%).²

Zakres działań niepożądanych

Działania niepożądane fingolimodu obejmują szerokie spektrum zaburzeń, które można podzielić na kilka głównych kategorii według układów i narządów. Dane te pochodzą zarówno z badań klinicznych, jak i z doświadczeń po wprowadzeniu leku do obrotu, w tym ze zgłoszeń spontanicznych i danych literaturowych.³

Szczegółowe działania niepożądane

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Ze względu na immunosupresyjne właściwości fingolimodu, pacjenci są narażeni na zwiększone ryzyko zakażeń. W badaniach klinicznych całkowita częstość zakażeń (65,1%) po podaniu dawki 0,5 mg była podobna jak po podaniu placebo. Jednakże u pacjentów leczonych fingolimodem częściej występowały zakażenia dolnych dróg oddechowych, głównie zapalenie oskrzeli i zapalenie płuc, oraz zakażenia herpeswirusami.⁴

Szczególnie niepokojące są przypadki zakażeń oportunistycznych, w tym zakażenia wirusami (np. wirusem ospy wietrznej i półpaśca [VZV], wirusem JC powodującym postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię, wirusem opryszczki pospolitej [HSV]), grzybami (np. kryptokokami, w tym kryptokokowym zapaleniem opon mózgowych) lub bakteriami (np. atypowymi mykobakteriami), z których część była śmiertelna.⁵

Odnotowano również przypadki zakażenia wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV), w tym występowanie brodawczaka, dysplazji, brodawek i nowotworu złośliwego zależnego od HPV.⁶

Zaburzenia układu sercowo-naczyniowego

Rozpoczęcie leczenia fingolimodem powoduje przemijające spowolnienie częstości akcji serca i może być związane ze zwolnieniem przewodzenia przedsionkowo-komorowego. W badaniach klinicznych maksymalne spowolnienie obserwowano w ciągu 6 godzin od rozpoczęcia leczenia, ze zmniejszeniem średniej częstości akcji serca o 12-13 uderzeń na minutę po podaniu dawki 0,5 mg.⁷

U pacjentów stosujących fingolimod rzadko obserwowano częstość akcji serca poniżej 40 uderzeń na minutę u osób dorosłych i poniżej 50 uderzeń na minutę u dzieci i młodzieży. Bradykardia była na ogół bezobjawowa, jednak u niektórych pacjentów występowały łagodne lub umiarkowane objawy, takie jak niedociśnienie, zawroty głowy, uczucie zmęczenia i/lub kołatania serca.⁸

Po rozpoczęciu leczenia u pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży wykrywano blok przedsionkowo-komorowy pierwszego stopnia (wydłużenie odstępu PR w EKG). W badaniach klinicznych z udziałem osób dorosłych wystąpił on u 4,7% pacjentów przyjmujących fingolimod w dawce 0,5 mg. Blok przedsionkowo-komorowy drugiego stopnia wykryto u mniej niż 0,2% pacjentów dorosłych.⁹

Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano również poważniejsze przypadki, w tym przemijającą asystolię i zgony z niewyjaśnionej przyczyny w ciągu pierwszych 24 godzin od rozpoczęcia leczenia, choć związek przyczynowy z fingolimodem jest niepewny.¹⁰

Fingolimod może wpływać na ciśnienie krwi. W badaniach klinicznych stosowanie dawki 0,5 mg wiązało się ze średnim zwiększeniem o około 3 mmHg skurczowego i o około 1 mmHg rozkurczowego ciśnienia krwi, obserwowanym około 1 miesiąc po rozpoczęciu leczenia. Nadciśnienie zgłaszano u 6,5% pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg oraz u 3,3% pacjentów otrzymujących placebo.¹¹

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów leczonych fingolimodem zgłaszano wzrost aktywności enzymów wątrobowych. W badaniach klinicznych u 8,0% dorosłych pacjentów leczonych dawką 0,5 mg wystąpiło bezobjawowe zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT) w surowicy krwi o ≥3× górną granicę normy (GGN), a u 1,8% o ≥5× GGN.¹²

U niektórych pacjentów ponowne zwiększenie aktywności transaminaz wątrobowych miało miejsce po wznowieniu leczenia, co potwierdza związek z lekiem. Zwiększenie aktywności ALT odnotowywano w całym okresie leczenia, choć większość przypadków występowała w ciągu pierwszych 12 miesięcy. Aktywność ALT w surowicy powracała do normy w ciągu około 2 miesięcy po przerwaniu leczenia.¹³

Zaburzenia układu nerwowego

W trakcie leczenia fingolimodem obserwowano rzadkie, ale poważne zdarzenia neurologiczne, takie jak udary niedokrwienne i krwotoczne oraz nietypowe zaburzenia neurologiczne, w tym incydenty zbliżone do ostrego rozsianego zapalenia mózgu i rdzenia (ADEM). Zgłaszano także przypadki drgawek, w tym stanu padaczkowego, zarówno w badaniach klinicznych, jak i po wprowadzeniu leku do obrotu.¹⁴

W populacji dzieci i młodzieży przypadki napadów drgawkowych zgłaszano u 5,6% pacjentów leczonych fingolimodem oraz u 0,9% pacjentów leczonych interferonem beta-1a. Szczególną ostrożność należy zachować w tej grupie wiekowej, gdyż występuje u niej zwiększone ryzyko zaburzeń neurologicznych i psychicznych.¹⁵

Po zakończeniu leczenia fingolimodem może wystąpić ciężkie zaostrzenie choroby, co jest istotnym zagrożeniem dla pacjentów.¹⁶

Obrzęk plamki

Obrzęk plamki jest jednym z ważnych działań niepożądanych fingolimodu. W badaniach klinicznych występował u 0,5% pacjentów leczonych zalecaną dawką 0,5 mg. Większość przypadków miała miejsce w ciągu pierwszych 3-4 miesięcy leczenia. Część pacjentów zgłaszała takie objawy jak nieostre widzenie lub pogorszenie ostrości wzroku, natomiast u innych obrzęk plamki był bezobjawowy.¹⁷

Częstość występowania obrzęku plamki jest znacząco zwiększona u pacjentów z zapaleniem błony naczyniowej oka w wywiadzie (17% u pacjentów z tym schorzeniem w porównaniu do 0,6% bez takiego wywiadu). Również pacjenci z cukrzycą są narażeni na zwiększone ryzyko rozwoju tego powikłania.¹⁸

Zaburzenia funkcji układu oddechowego

Podczas leczenia fingolimodem obserwowano nieznaczne, zależne od dawki zmniejszenie wartości natężonej objętości wydechowej (FEV1) i zdolności dyfuzyjnej płuc dla tlenku węgla (DLCO), które następnie ulegały stabilizacji. W 24. miesiącu procentowe zmniejszenie przewidywanej FEV1 względem wartości wyjściowych wynosiło 2,7% dla fingolimodu w dawce 0,5 mg oraz 1,2% dla placebo.¹⁹

Zaburzenia nowotworowe

U pacjentów leczonych fingolimodem opisywano przypadki różnych typów chłoniaków, zarówno w badaniach klinicznych, jak i po wprowadzeniu leku do obrotu, w tym śmiertelny przypadek chłoniaka z komórek B związany z obecnością wirusa Epstein-Barr (EBV). Częstość występowania chłoniaków nieziarniczych (z komórek B i T) była większa niż spodziewana w populacji ogólnej.²⁰

Zgłaszano również przypadki chłoniaków z komórek T, w tym chłoniaki skórne z limfocytów T (ziarniniak grzybiasty), a także inne nowotwory złośliwe, takie jak rak podstawnokomórkowy, czerniak złośliwy, rak kolczystokomórkowy, mięsak Kaposiego i rak z komórek Merkla.²¹

Inne istotne działania niepożądane

Do rzadkich, ale potencjalnie groźnych powikłań należy zespół hemofagocytarny (HPS), bardzo rzadko zgłaszany u pacjentów leczonych fingolimodem, z przypadkami śmiertelnymi w przebiegu zakażeń. Jest to rzadkie schorzenie opisywane w związku z zakażeniami i różnymi chorobami autoimmunologicznymi.²²

Rzadko występującym powikłaniem jest również zarostowa choroba tętnic obwodowych, odnotowywana głównie u pacjentów leczonych większymi dawkami fingolimodu.²³

Tabela działań niepożądanych fingolimodu

Obrzęk plamki – szczegółowe informacje

Ten istotny efekt uboczny fingolimodu wymaga szczególnej uwagi. Obrzęk plamki w większości przypadków rozwija się w ciągu pierwszych 3-4 miesięcy leczenia i może objawiać się pogorszeniem ostrości wzroku lub być bezobjawowy. Na ogół ustępuje samoistnie po przerwaniu leczenia.²⁴

Czynnikami ryzyka obrzęku plamki są:²⁵

• Zapalenie błony naczyniowej oka w wywiadzie (17% częstość u pacjentów z dodatnim wywiadem vs 0,6% bez wywiadu)
• Cukrzyca – choroba związana ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia obrzęku plamki

Szczególne zagrożenia dla dzieci i młodzieży

Profil bezpieczeństwa stosowania fingolimodu u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do mniej niż 18 lat) jest na ogół podobny do profilu obserwowanego u dorosłych. Jednak w badaniach klinicznych obserwowano większą częstość występowania zaburzeń neurologicznych i psychicznych w tej grupie wiekowej.²⁶

Szczególnie niepokojące są przypadki napadów drgawkowych, które zgłaszano u 5,6% dzieci i młodzieży leczonych fingolimodem wobec 0,9% leczonych interferonem beta-1a. U pacjentów pediatrycznych odnotowano także depresję i lęk, które występują z większą częstością w populacji ze stwardnieniem rozsianym.²⁷

Monitorowanie bezpieczeństwa po wprowadzeniu leku do obrotu

Ze względu na profil bezpieczeństwa fingolimodu, po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania tego produktu leczniczego.²⁸

Personel medyczny powinien zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych.²⁹