Właściwości farmakokinetyczne
Fingolimod Symphar 0,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne fingolimodu

Fingolimod Symphar, lek stosowany w leczeniu stwardnienia rozsianego, charakteryzuje się złożonym profilem farmakokinetycznym. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące właściwości farmakokinetycznych fingolimodu, oparte na danych pochodzących od zdrowych dorosłych ochotników, dorosłych pacjentów po przeszczepieniu nerki oraz dorosłych pacjentów ze stwardnieniem rozsianym. Warto podkreślić, że farmakologicznie czynnym metabolitem odpowiedzialnym za skuteczność leku jest fosforan fingolimodu.¹

Wchłanianie

Fingolimod charakteryzuje się powolnym procesem wchłaniania, gdzie czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia (t_max) wynosi 12-16 godzin. Substancja ta wchłania się w znacznym stopniu, z wydajnością równą lub większą niż 85%. Biodostępność bezwzględna po podaniu doustnym osiąga 93% (95% przedział ufności: 79-111%). Po regularnym podawaniu leku raz na dobę, stężenia we krwi w stanie stacjonarnym są osiągane w ciągu 1 do 2 miesięcy i są około 10-krotnie wyższe niż po podaniu dawki początkowej.²

Istotną informacją z klinicznego punktu widzenia jest fakt, że spożycie pokarmu nie wpływa znacząco na parametry farmakokinetyczne fingolimodu. Wartość C_max oraz ekspozycja (AUC) na fingolimod pozostają niezmienione. Jedynie C_max fosforanu fingolimodu ulega nieznacznemu zmniejszeniu o 34%, podczas gdy pole AUC pozostaje na stałym poziomie. W związku z tym, Fingolimod Symphar może być przyjmowany niezależnie od posiłków.³

Dystrybucja

Proces dystrybucji fingolimodu charakteryzuje się znacznym wychwytem przez krwinki czerwone, z odsetkiem dystrybucji do komórek krwi wynoszącym 86%. Fosforan fingolimodu wykazuje mniejszy wychwyt w komórkach krwi, wynoszący poniżej 17%. Zarówno fingolimod jak i jego aktywny metabolit (fosforan fingolimodu) charakteryzują się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, przekraczającym 99%.⁴

Fingolimod intensywnie dystrybuuje się do tkanek, czego odzwierciedleniem jest duża objętość dystrybucji wynosząca około 1 200±260 litrów. Badania z wykorzystaniem radioaktywnie znakowanego analogu fingolimodu przeprowadzone na czterech zdrowych ochotnikach wykazały, że substancja ta przenika barierę krew-mózg. Dodatkowo, w badaniu z udziałem 13 mężczyzn ze stwardnieniem rozsianym, którzy przyjmowali Fingolimod Symphar w dawce 0,5 mg na dobę, zaobserwowano, że średnia ilość fingolimodu (i fosforanu fingolimodu) w ejakulacie w stanie stacjonarnym była około 10 000 razy mniejsza niż podana doustna dawka leku.⁵

Metabolizm

W organizmie ludzkim fingolimod ulega przekształceniu w mechanizmie odwracalnej stereoselektywnej fosforylacji do farmakologicznie czynnego (S)-enancjomeru fosforanu fingolimodu. Eliminacja fingolimodu zachodzi głównie poprzez biotransformację oksydacyjną, katalizowaną przede wszystkim przez izoenzym CYP4F2 oraz prawdopodobnie inne izoenzymy. W następstwie tej reakcji, związek ulega rozkładowi do nieaktywnych metabolitów, w procesie podobnym do metabolizmu kwasów tłuszczowych. Dodatkowo obserwuje się tworzenie farmakologicznie nieaktywnych, niepolarnych ceramidowych analogów fingolimodu.⁶

Główny enzym biorący udział w metabolizmie fingolimodu został częściowo zidentyfikowany i może to być zarówno CYP4F2, jak i CYP3A4. Badania z wykorzystaniem fingolimodu znakowanego izotopem [¹⁴C] wykazały, że po jednokrotnym doustnym podaniu, głównymi składnikami we krwi, związanymi z fingolimodem (ocenianymi na podstawie ich udziału w AUC do 34 dni po podaniu) są: sam fingolimod (23%), fosforan fingolimodu (10%) oraz metabolity nieaktywne, w tym kwas karboksylowy M3 (8%), ceramid M29 (9%) oraz ceramid M30 (7%).⁷

Eliminacja

Klirens fingolimodu z krwi wynosi 6,3 ±2,3 l/h, a przeciętny końcowy okres półtrwania (t_1/2) mieści się w przedziale 6-9 dni. Stężenia fingolimodu i fosforanu fingolimodu ulegają zmniejszeniu jednocześnie w fazie terminalnej, co skutkuje podobnymi okresami półtrwania dla obu substancji.⁸

Po podaniu doustnym, około 81% dawki jest powoli wydalane z moczem w postaci nieaktywnych metabolitów. Zarówno fingolimod jak i fosforan fingolimodu nie są wydalane z moczem w formie niezmienionej. Związki te stanowią główne składniki leku obecne w kale, jednak każdy z nich występuje w ilościach odpowiadających mniej niż 2,5% dawki. Badania wykazały, że po 34 dniach możliwe jest odzyskanie 89% podanej dawki.⁹

Liniowość

Farmakokinetyka fingolimodu charakteryzuje się zależnością liniową między dawką a stężeniem. Stężenia fingolimodu i fosforanu fingolimodu zwiększają się w sposób proporcjonalny do dawki po wielokrotnym podawaniu dawki 0,5 mg lub dawki 1,25 mg raz na dobę.¹⁰

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Płeć i pochodzenie etniczne

Parametry farmakokinetyczne fingolimodu i fosforanu fingolimodu nie wykazują istotnych różnic pomiędzy kobietami i mężczyznami, jak również nie obserwuje się zróżnicowania między pacjentami należącymi do różnych grup etnicznych.¹¹

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu od łagodnego do ciężkiego nie stwierdzono zmian w farmakokinetyce fingolimodu i fosforanu fingolimodu.¹²

Zaburzenia czynności wątroby

Farmakokinetyka fingolimodu ulega istotnym zmianom u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Poniższa tabela przedstawia wpływ nasilenia zaburzeń czynności wątroby na parametry farmakokinetyczne fingolimodu:

Dodatkowo, zaobserwowano, że pozorny okres półtrwania fingolimodu nie ulega zmianie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby okres ten jest wydłużony o około 50%.¹³

Ze względu na znaczące zmiany parametrów farmakokinetycznych, fingolimodu nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C wg Child-Pugh). Należy zachować ostrożność rozpoczynając leczenie fingolimodem u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.¹⁴

Pacjenci w podeszłym wieku

Doświadczenie kliniczne oraz dane farmakokinetyczne dotyczące stosowania fingolimodu u pacjentów w wieku powyżej 65 lat są ograniczone. W związku z tym, zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności podczas stosowania produktu leczniczego Fingolimod Symphar w tej grupie wiekowej.¹⁵

Dzieci i młodzież

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone w populacji pediatrycznej wykazały, że u dzieci i młodzieży (w wieku 10 lat i starszych) stężenia fosforanu fingolimodu wzrastają w sposób proporcjonalny do dawki w zakresie dawek od 0,25 mg do 0,5 mg.¹⁶

Istotną różnicą w porównaniu do populacji dorosłych jest fakt, że stężenie fosforanu fingolimodu w stanie stacjonarnym jest o około 25% mniejsze u dzieci i młodzieży (w wieku 10 lat i starszych) po codziennym podawaniu dawki 0,25 mg lub 0,5 mg fingolimodu niż stężenie fosforanu fingolimodu u dorosłych pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg podawanej raz na dobę.¹⁷

Warto zaznaczyć, że brak jest danych farmakokinetycznych dotyczących stosowania fingolimodu u dzieci poniżej 10 roku życia.¹⁸