Działania niepożądane
Fingolimod Symphar 0,5 mg

Działania niepożądane leku Fingolimod Symphar 0,5 mg

Fingolimod Symphar to lek stosowany w leczeniu stwardnienia rozsianego, który dostępny jest w postaci twardych kapsułek zawierających 0,5 mg fingolimodu w postaci chlorowodorku. Podobnie jak wszystkie produkty lecznicze, Fingolimod Symphar może powodować działania niepożądane, które stanowią istotny aspekt terapii, wymagający monitorowania i odpowiedniego postępowania medycznego. Poniżej przedstawiono szczegółowy profil bezpieczeństwa fingolimodu, bazujący na danych z badań klinicznych i doświadczeniach po wprowadzeniu produktu do obrotu.¹

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Działania niepożądane fingolimodu zostały dokładnie scharakteryzowane w ramach badań klinicznych FREEDOMS i FREEDOMS II oraz na podstawie zgłoszeń spontanicznych po wprowadzeniu produktu do obrotu. Częstość występowania poszczególnych działań niepożądanych jest klasyfikowana według następujących kategorii: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).²

Tabela działań niepożądanych

Szczegółowy opis wybranych działań niepożądanych

Zakażenia

W badaniach klinicznych w stwardnieniu rozsianym całkowita częstość zakażeń (65,1%) po podaniu fingolimodu w dawce 0,5 mg była podobna jak po podaniu placebo. Należy jednak zauważyć, że u pacjentów leczonych fingolimodem częściej występowały zakażenia dolnych dróg oddechowych, głównie zapalenie oskrzeli i zapalenie płuc, a także zakażenia herpeswirusami. Warto podkreślić, że raportowano przypadki rozsianych zakażeń herpeswirusami, w tym przypadki śmiertelne, nawet po zastosowaniu dawki 0,5 mg.³

Po wprowadzeniu fingolimodu do obrotu zgłaszano przypadki zakażeń drobnoustrojami oportunistycznymi, które obejmowały zakażenia wirusowe (np. wirusem ospy wietrznej i półpaśca, wirusem JC powodującym postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię, wirusem opryszczki pospolitej), zakażenia grzybicze (np. kryptokokami, w tym kryptokokowym zapaleniem opon mózgowych) lub bakteryjne (np. atypowymi mykobakteriami). Niektóre z tych zakażeń prowadziły do zgonu.⁴

Zgłaszano także przypadki zakażenia wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV), w tym występowanie brodawczaka, dysplazji, brodawek i nowotworu złośliwego zależnego od HPV w trakcie stosowania fingolimodu. Ze względu na immunosupresyjne właściwości leku, zaleca się rozważenie szczepienia przeciwko HPV przed rozpoczęciem terapii fingolimodem, zgodnie z aktualnymi zaleceniami dotyczącymi szczepień. Ważne jest także wykonywanie regularnych badań przesiewowych w kierunku nowotworów złośliwych, w tym rozmazu szyjkowego.⁵

Obrzęk plamki

Obrzęk plamki wystąpił u 0,5% pacjentów leczonych fingolimodem w zalecanej dawce 0,5 mg oraz u 1,1% pacjentów przyjmujących wyższą dawkę 1,25 mg w badaniach klinicznych dotyczących stwardnienia rozsianego. Większość przypadków obrzęku plamki była obserwowana w ciągu pierwszych 3-4 miesięcy leczenia.⁶

U niektórych pacjentów obrzęk plamki powodował objawy takie jak nieostre widzenie lub pogorszenie ostrości wzroku, natomiast u innych pacjentów przebiegał bezobjawowo i został wykryty podczas rutynowych badań okulistycznych. Obrzęk plamki zwykle ulegał poprawie lub ustępował samoistnie po przerwaniu leczenia fingolimodem.⁷

Warto zaznaczyć, że ryzyko wystąpienia obrzęku plamki jest znacząco podwyższone u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym i zapaleniem błony naczyniowej oka w wywiadzie (17% u pacjentów z dodatnim wywiadem w kierunku zapalenia błony naczyniowej oka, w porównaniu do 0,6% bez takiego wywiadu). Ponadto, w badaniach klinicznych dotyczących przeszczepów nerek, w których uczestniczyli pacjenci z cukrzycą, leczenie fingolimodem w dawkach 2,5 mg i 5 mg spowodowało 2-krotne zwiększenie częstości występowania obrzęku plamki.⁸

Bradyarytmia

Rozpoczęcie leczenia fingolimodem powoduje przemijające spowolnienie częstości akcji serca i może być związane ze zwolnieniem przewodzenia przedsionkowo-komorowego. W badaniach klinicznych maksymalne spowolnienie częstości akcji serca obserwowano w ciągu 6 godzin od rozpoczęcia leczenia, co objawiało się zmniejszeniem średniej częstości akcji serca o 12-13 uderzeń na minutę po podaniu fingolimodu w dawce 0,5 mg.⁹

U pacjentów przyjmujących fingolimod w dawce 0,5 mg częstość akcji serca poniżej 40 uderzeń na minutę u osób dorosłych i poniżej 50 uderzeń na minutę u dzieci i młodzieży obserwowano rzadko. Średnia częstość akcji serca powracała do wartości wyjściowych w ciągu miesiąca przewlekłego leczenia.¹⁰

Bradykardia była zazwyczaj bezobjawowa, jednak u niektórych pacjentów występowały łagodne lub umiarkowane objawy, takie jak niedociśnienie, zawroty głowy, uczucie zmęczenia i/lub kołatania serca, które ustępowały w ciągu pierwszych 24 godzin od rozpoczęcia leczenia.¹¹

W badaniach klinicznych dotyczących stwardnienia rozsianego wykryto blok przedsionkowo-komorowy pierwszego stopnia (wydłużenie odstępu PR w EKG) po rozpoczęciu leczenia u pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży. W badaniach klinicznych z udziałem osób dorosłych wystąpił on u 4,7% pacjentów przyjmujących fingolimod 0,5 mg, u 2,8% pacjentów przyjmujących domięśniowo interferon beta-1a oraz u 1,6% pacjentów otrzymujących placebo.¹²

Blok przedsionkowo-komorowy drugiego stopnia wykryto u mniej niż 0,2% pacjentów dorosłych stosujących fingolimod 0,5 mg. Po wprowadzeniu fingolimodu do obrotu odnotowano pojedyncze zgłoszenia przemijającego, samoistnie ustępującego, pełnego bloku przedsionkowo-komorowego podczas sześciogodzinnej obserwacji pacjenta od podania pierwszej dawki fingolimodu. Stan pacjentów samoistnie powrócił do normy.¹³

Zaburzenia przewodzenia obserwowane zarówno w badaniach klinicznych, jak i po wprowadzeniu fingolimodu do obrotu były najczęściej przemijające, bezobjawowe i ustępowały w ciągu pierwszych 24 godzin od rozpoczęcia leczenia. Większość pacjentów nie wymagała interwencji medycznej, jednak odnotowano przypadek, w którym pacjent leczony fingolimodem 0,5 mg otrzymał izoprenalinę z powodu bloku przedsionkowo-komorowego typu Mobitz I drugiego stopnia.¹⁴

Po wprowadzeniu fingolimodu do obrotu zaobserwowano pojedyncze zdarzenia występujące z opóźnieniem w ciągu pierwszych 24 godzin od rozpoczęcia leczenia, w tym przemijającą asystolię i zgon z niewyjaśnionej przyczyny. Ocena tych przypadków była utrudniona ze względu na jednoczesne przyjmowanie innych produktów leczniczych i/lub współistniejące choroby. Związek tych zdarzeń z fingolimodem pozostaje niepewny.¹⁵

Ciśnienie krwi

W badaniach klinicznych dotyczących stwardnienia rozsianego, stosowanie fingolimodu w dawce 0,5 mg wiązało się ze średnim zwiększeniem skurczowego ciśnienia krwi o około 3 mmHg oraz rozkurczowego ciśnienia krwi o około 1 mmHg, które było obserwowane około miesiąc po rozpoczęciu leczenia. Ten wzrost ciśnienia utrzymywał się podczas kontynuowania terapii. Nadciśnienie zgłaszano u 6,5% pacjentów leczonych fingolimodem 0,5 mg oraz u 3,3% pacjentów otrzymujących placebo.¹⁶

Po wprowadzeniu fingolimodu do obrotu zgłaszano przypadki nadciśnienia tętniczego w pierwszym miesiącu po rozpoczęciu leczenia oraz pierwszego dnia leczenia, które mogą wymagać podania leków przeciwnadciśnieniowych lub odstawienia produktu Fingolimod Symphar.¹⁷

Czynność wątroby

U pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży ze stwardnieniem rozsianym leczonych fingolimodem zgłaszano zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. W badaniach klinicznych dotyczących stwardnienia rozsianego u 8,0% oraz 1,8% dorosłych pacjentów leczonych fingolimodem 0,5 mg wystąpiło bezobjawowe zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT) w surowicy krwi odpowiednio o ≥3× GGN (górna granica normy) i ≥5× GGN.¹⁸

U niektórych pacjentów po wznowieniu leczenia obserwowano ponowny wzrost aktywności transaminaz wątrobowych, co potwierdza związek przyczynowy z produktem leczniczym. W badaniach klinicznych zwiększenie aktywności ALT odnotowywano przez cały okres leczenia, choć większość przypadków występowała w ciągu pierwszych 12 miesięcy. Aktywność ALT w surowicy powracała do normy po około 2 miesiącach od odstawienia fingolimodu.¹⁹

U niewielkiej liczby pacjentów (N=10 przy dawce 1,25 mg, N=2 przy dawce 0,5 mg) ze zwiększeniem aktywności ALT ≥5× GGN, którzy kontynuowali leczenie fingolimodem, aktywność enzymów wróciła do normy po około 5 miesiącach.²⁰

Zaburzenia układu nerwowego

W badaniach klinicznych u pacjentów leczonych fingolimodem w większych dawkach (1,25 lub 5,0 mg) wystąpiły rzadkie zdarzenia dotyczące układu nerwowego, w tym udary niedokrwienne i krwotoczne oraz nietypowe zaburzenia neurologiczne, takie jak incydenty zbliżone do ostrego rozsianego zapalenia mózgu i rdzenia (ADEM).²¹

Przypadki drgawek, w tym stanu padaczkowego, były zgłaszane zarówno w badaniach klinicznych, jak i po wprowadzeniu fingolimodu do obrotu.²²

Zaburzenia naczyniowe

U pacjentów leczonych fingolimodem w większych dawkach (1,25 mg) wystąpiły rzadkie przypadki zarostowej choroby tętnic obwodowych.²³

Układ oddechowy

Podczas leczenia fingolimodem, począwszy od pierwszego miesiąca, obserwowano niewielkie, zależne od dawki zmniejszenie wartości parametrów spirometrycznych: natężonej objętości wydechowej (FEV1) i zdolności dyfuzyjnej płuc dla tlenku węgla (DLCO), które następnie ulegały stabilizacji. W 24. miesiącu leczenia, procentowe zmniejszenie przewidywanej wartości FEV1 w stosunku do wartości wyjściowych wynosiło 2,7% dla fingolimodu 0,5 mg oraz 1,2% dla placebo. Różnica ta jednak zatarła się po zakończeniu leczenia.²⁴

Zmniejszenie DLCO w 24. miesiącu terapii wyniosło 3,3% dla fingolimodu 0,5 mg oraz 2,7% dla placebo.²⁵

Chłoniaki

Zarówno w badaniach klinicznych, jak i po wprowadzeniu fingolimodu do obrotu obserwowano przypadki różnych typów chłoniaków, w tym śmiertelny przypadek chłoniaka z komórek B związanego z obecnością wirusa Epstein-Barr (EBV). Istotne jest, że częstość występowania chłoniaków nieziarniczych (z komórek B i T) po zastosowaniu fingolimodu była większa niż spodziewana w populacji ogólnej.²⁶

Po wprowadzeniu fingolimodu do obrotu zgłaszano także przypadki chłoniaków z komórek T, w tym chłoniaki skórne z limfocytów T (ziarniniak grzybiasty).²⁷

Zespół hemofagocytarny

U pacjentów leczonych fingolimodem zgłaszano bardzo rzadkie przypadki zespołu hemofagocytarnego (hemophagocytic syndrome, HPS) zakończone zgonem w przebiegu zakażeń. Zespół hemofagocytarny jest rzadką chorobą, opisywaną w związku z zakażeniami oraz różnymi chorobami autoimmunologicznymi.²⁸

Działania niepożądane u dzieci i młodzieży

W kontrolowanym badaniu D2311 z udziałem dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do mniej niż 18 lat) profil bezpieczeństwa stosowania fingolimodu w dawce 0,25 mg lub 0,5 mg na dobę był ogólnie podobny do profilu bezpieczeństwa obserwowanego u pacjentów dorosłych, jednak zaobserwowano więcej zaburzeń neurologicznych i psychicznych. Ze względu na bardzo ograniczoną ilość danych dostępnych z badania klinicznego, zalecana jest szczególna ostrożność w tej grupie pacjentów.²⁹

W badaniu z udziałem dzieci i młodzieży przypadki napadów drgawkowych zgłaszano u 5,6% pacjentów leczonych fingolimodem oraz u 0,9% pacjentów leczonych interferonem beta-1a.³⁰

Warto podkreślić, że w populacji pacjentów ze stwardnieniem rozsianym depresja i lęk występują z większą częstością. Te zaburzenia zgłaszano także u dzieci i młodzieży leczonych fingolimodem.³¹

U pacjentów pediatrycznych stosujących fingolimod odnotowano łagodne, pojedyncze przypadki zwiększonego stężenia bilirubiny.³²

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego Fingolimod Symphar. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl.³³

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.³⁴