Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania fingolimodu

Ocena przedkliniczna bezpieczeństwa stosowania fingolimodu została przeprowadzona na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych, w tym na myszach, szczurach, psach i małpach. Badania te dostarczyły istotnych informacji na temat profilu bezpieczeństwa leku przed wprowadzeniem go do badań klinicznych u ludzi.¹

Główne narządy docelowe w badaniach toksyczności

W badaniach przedklinicznych zidentyfikowano kilka głównych narządów docelowych dla fingolimodu:

• Układ limfatyczny – obserwowano limfopenię oraz zanik tkanki limfoidalnej
• Płuca – stwierdzono przyrost masy oraz hipertrofię mięśni gładkich na połączeniu oskrzelowo-pęcherzykowym
• Serce – odnotowano ujemny efekt chronotropowy, wzrost ciśnienia krwi, zmiany okołonaczyniowe i zwyrodnienie mięśnia sercowego u kilku gatunków
• Naczynia krwionośne – waskulopatia występowała tylko u szczurów po podaniu dawek 0,15 mg/kg mc. i większych w badaniu trwającym 2 lata, co stanowi około 4-krotność układowej ekspozycji (AUC) u ludzi po podaniu dawki 0,5 mg na dobę²

Potencjał rakotwórczy

Dwuletnie badania biologiczne dostarczyły zróżnicowanych wyników dotyczących potencjału rakotwórczego fingolimodu w zależności od gatunku zwierząt:

• U szczurów nie stwierdzono dowodów na działanie rakotwórcze przy dawkach do maksymalnej tolerowanej dawki 2,5 mg/kg mc., odpowiadającej około 50-krotności wielkości układowej ekspozycji (AUC) u ludzi po podaniu dawki 0,5 mg³
• U myszy zaobserwowano zwiększenie częstości występowania chłoniaków złośliwych przy dawkach 0,25 mg/kg mc. i większych, odpowiadających około 6-krotności wielkości układowej ekspozycji (AUC) u ludzi po podaniu dawki 0,5 mg/dobę⁴

Potencjał genotoksyczny

W przeprowadzonych badaniach genotoksyczności fingolimod nie wykazywał działania mutagennego ani klastogennego.⁵ Oznacza to, że lek nie powoduje mutacji genetycznych ani uszkodzeń chromosomów w testowanych modelach.

Wpływ na rozrodczość i rozwój

Badania wpływu fingolimodu na rozrodczość i rozwój dostarczyły istotnych informacji w zakresie:

Płodność

Fingolimod nie miał wpływu na liczbę/ruchliwość plemników ani na płodność samców i samic szczura nawet w największej testowanej dawce (10 mg/kg mc.), odpowiadającej około 150-krotności wielkości układowej ekspozycji (AUC) u ludzi po podaniu dawki 0,5 mg na dobę.⁶

Teratogenność

Wykazano teratogenne działanie fingolimodu:

• U szczurów fingolimod działał teratogennie po podaniu dawek w wysokości 0,1 mg/kg mc. lub większych. Ekspozycja na lek u szczurów po podaniu tej dawki była podobna, jak u pacjentów po podaniu dawki terapeutycznej (0,5 mg)⁷
• Do najczęstszych wad wrodzonych trzewnych u płodów szczurów należał przetrwały pień tętniczy i wada przegrody komorowej⁸
• U królików, chociaż pełna ocena działania teratogennego nie była możliwa, po podaniu dawek 1,5 mg/kg mc. i większych obserwowano zwiększoną śmiertelność zarodka i płodu⁹
• Po podaniu dawki 5 mg/kg mc. u królików odnotowano zmniejszenie liczby żywych płodów oraz opóźnienia wzrostu płodów¹⁰
• Ekspozycja na lek u królików po podaniu tych dawek była podobna do ekspozycji u pacjentów¹¹

Rozwój poporodowy

W badaniach rozwoju poporodowego u szczurów stwierdzono:

• Zmniejszone przeżycie miotu pokolenia F1 we wczesnym okresie poporodowym przy zastosowaniu dawek niepowodujących toksycznych działań na matkę¹²
• Masa ciała, rozwój, zachowanie i płodność pokolenia F1 nie były zmienione pod wpływem leczenia fingolimodem¹³

Przenikanie przez bariery biologiczne

Wykazano, że fingolimod:

• Przenika do mleka leczonych zwierząt w okresie laktacji w stężeniach od 2- do 3-krotnie większych od stężeń oznaczanych w osoczu matki¹⁴
• Przenika przez łożysko u ciężarnych królików wraz ze swoimi metabolitami¹⁵

Badania toksyczności na młodych osobnikach

Przeprowadzono dwa badania dotyczące toksyczności fingolimodu na młodych osobnikach szczurów, które wykazały:

• Niewielki wpływ na odpowiedź neurobehawioralną¹⁶
• Opóźnione dojrzewanie płciowe¹⁷
• Osłabioną odpowiedź immunologiczną na powtarzane bodźcowanie hemocyjaniną (KLH – keyhole limpet haemocyanin)¹⁸

Te efekty nie zostały uznane za istotne działania niepożądane. Ogólnie, działania fingolimodu na młode osobniki zwierząt były porównywalne z działaniami obserwowanymi u dorosłych osobników szczura, którym podano dawki na podobnym poziomie, z wyjątkiem:¹⁹

• Zmian w mineralnej gęstości kości obserwowanych po podaniu dawek 1,5 mg/kg mc. i większych młodym osobnikom zwierząt²⁰
• Zaburzeń neurobehawioralnych (osłabiona reakcja wzdrygnięcia na bodziec akustyczny) obserwowanych po podaniu dawek 1,5 mg/kg mc. i większych młodym osobnikom zwierząt²¹
• Braku przerostu tkanki mięśniowej gładkiej w płucach młodych osobników szczura (w przeciwieństwie do osobników dorosłych)²²

Charakterystyka przedklinicznego profilu bezpieczeństwa

Dane przedkliniczne o bezpieczeństwie stosowania fingolimodu wskazują na szereg potencjalnych zagrożeń, które należy uwzględnić w praktyce klinicznej, szczególnie w odniesieniu do układu sercowo-naczyniowego, układu limfatycznego oraz wpływu na rozrodczość. Teratogenne działanie fingolimodu obserwowane u zwierząt przy ekspozycji zbliżonej do ekspozycji terapeutycznej u ludzi ma szczególne znaczenie kliniczne w kontekście stosowania leku u kobiet w wieku rozrodczym.²³