Specjalne ostrzeżenia
Fingolimod Symphar

Bradyarytmia podczas rozpoczęcia leczenia produktem Fingolimod Symphar

Rozpoczęcie leczenia produktem Fingolimod Symphar wiąże się z przemijającym zmniejszeniem częstości akcji serca oraz możliwym wydłużeniem przewodzenia przedsionkowo-komorowego. Po podaniu pierwszej dawki leku obserwuje się spowolnienie akcji serca, które rozpoczyna się w ciągu godziny i osiąga maksimum w ciągu 6 godzin. Efekt ten zmniejsza się w kolejnych dniach stosowania leku, a częstość akcji serca wraca średnio do wartości wyjściowych w ciągu jednego miesiąca ciągłego leczenia. Należy jednak pamiętać, że u niektórych pacjentów częstość akcji serca może nie powrócić do stanu wyjściowego przed upływem pierwszego miesiąca terapii ¹.

Monitorowanie pacjenta po podaniu pierwszej dawki

Ze względu na ryzyko bradyarytmii wymagane jest ścisłe monitorowanie pacjenta podczas rozpoczynania leczenia. Obejmuje ono:

• Wykonanie badania EKG i pomiaru ciśnienia krwi przed podaniem pierwszej dawki oraz po 6 godzinach od jej podania
• Monitorowanie pacjenta przez 6 godzin w kierunku objawów bradykardii z cogodzinnym pomiarem tętna i ciśnienia krwi
• Zalecane prowadzenie ciągłego (w czasie rzeczywistym) monitorowania EKG w całym 6-godzinnym okresie obserwacji ²

Sytuacje wymagające przedłużenia monitorowania

Monitorowanie należy przedłużyć (co najmniej do następnego dnia), jeśli po 6 godzinach obserwacji wystąpi którakolwiek z poniższych sytuacji:

• Częstość akcji serca jest nadal najmniejsza od chwili podania pierwszej dawki (co sugeruje, że maksymalny efekt farmakologiczny na serce może jeszcze nie nastąpić)
• Częstość akcji serca wynosi <45 uderzeń na minutę u pacjentów dorosłych
• Częstość akcji serca wynosi <55 uderzeń na minutę u dzieci i młodzieży w wieku 12 lat i starszej
• Częstość akcji serca wynosi <60 uderzeń na minutę u dzieci w wieku od 10 do mniej niż 12 lat
• W zapisie EKG pojawił się nowy blok przedsionkowo-komorowy co najmniej II stopnia
• Odstęp QTc wynosi ≥500 msec ³

Wystąpienie bloku przedsionkowo-komorowego III stopnia w jakimkolwiek momencie leczenia również wymaga przedłużonego monitorowania z obserwacją pacjenta co najmniej do następnego dnia ⁴.

Monitorowanie przy wznowieniu leczenia

W przypadku przerwy w leczeniu produktem Fingolimod Symphar, mogą ponownie wystąpić zmiany w częstości akcji serca i przewodzeniu przedsionkowo-komorowym. Zaleca się takie samo monitorowanie jak przy rozpoczynaniu leczenia, jeśli leczenie zostało przerwane na:

• Jeden dzień lub dłużej podczas pierwszych dwóch tygodni leczenia
• Ponad siedem dni w trzecim i czwartym tygodniu leczenia
• Ponad dwa tygodnie po miesiącu leczenia ⁵

Przeciwwskazania związane z ryzykiem bradyarytmii

Ze względu na ryzyko wystąpienia ciężkich zaburzeń rytmu serca lub istotnej bradykardii, produkt leczniczy Fingolimod Symphar nie powinien być stosowany u pacjentów z:

• Blokiem zatokowo-przedsionkowym
• Występowaniem w wywiadzie objawowej bradykardii, nawracających omdleń
• Zatrzymaniem akcji serca
• Istotnym wydłużeniem QT:
  • QTc >470 msec u dorosłych kobiet
  • QTc >460 msec u dzieci i młodzieży płci żeńskiej
  • QTc >450 msec u dorosłych mężczyzn oraz dzieci i młodzieży płci męskiej
• Niekontrolowanym nadciśnieniem
• Ciężkim bezdechem sennym ⁶

Interakcje lekowe związane z bradyarytmią

Należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania produktu Fingolimod Symphar u pacjentów przyjmujących leki mogące zmniejszać częstość akcji serca. Doświadczenie dotyczące jednoczesnego stosowania produktu z:

• Lekami beta-adrenolitycznymi
• Inhibitorami kanału wapniowego spowalniającymi czynność serca (werapamil, diltiazem)
• Innymi substancjami zmniejszającymi częstość akcji serca (iwabradyna, digoksyna, środki hamujące aktywność cholinesterazy, pilokarpina) ⁷

jest ograniczone. Ze względu na możliwe działanie addycyjne na czynność serca, nie należy rozpoczynać leczenia produktem Fingolimod Symphar u pacjentów przyjmujących jednocześnie wyżej wymienione substancje. Jeśli rozważa się leczenie, należy skonsultować się z kardiologiem odnośnie zmiany terapii na leki niepowodujące zmniejszenia częstości akcji serca lub ustalenia odpowiedniego sposobu monitorowania pacjenta ⁸.

Działania immunosupresyjne i ryzyko infekcji

Fingolimod wywiera działanie immunosupresyjne, które zwiększa podatność pacjentów na zakażenia, w tym zakażenia oportunistyczne, które mogą być śmiertelne. Zwiększa także ryzyko rozwoju chłoniaków i innych nowotworów złośliwych, szczególnie skóry ⁹.

Monitorowanie i zapobieganie zakażeniom

Przed rozpoczęciem leczenia produktem Fingolimod Symphar należy:

• Uzyskać aktualne (wykonane w ciągu ostatnich 6 miesięcy) wyniki badania pełnej morfologii krwi
• Odroczyć rozpoczęcie leczenia u pacjentów z ciężkim czynnym zakażeniem do czasu jego ustąpienia
• Sprawdzić odporność na wirus ospy wietrznej (VZV) – u pacjentów bez przebytej ospy wietrznej potwierdzonej przez personel medyczny lub bez udokumentowanego pełnego cyklu szczepienia zaleca się badanie przeciwciał przeciwko VZV oraz wykonanie pełnego cyklu szczepień przeciwko ospie u pacjentów seronegatywnych ¹⁰

W trakcie leczenia produktem Fingolimod Symphar należy:

• Kontrolować morfologię krwi – w miesiącu 3, a później przynajmniej raz na rok
• Przerwać leczenie, jeśli bezwzględna liczba limfocytów spadnie poniżej 0,2 x 10⁹/l
• Stosować skuteczne metody diagnozowania i strategie leczenia zakażeń
• Poinformować pacjentów o konieczności natychmiastowego zgłaszania objawów zakażenia
• Rozważyć wstrzymanie leczenia w przypadku wystąpienia ciężkiego zakażenia ¹¹

Zakażenia oportunistyczne

Podczas leczenia produktem Fingolimod Symphar obserwowano poważne, czasami śmiertelne, zakażenia oportunistyczne, takie jak:

• Zakażenia herpeswirusami – zapalenie mózgu, zapalenie opon mózgowych lub zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych wywołane wirusem opryszczki zwykłej oraz wirusem ospy wietrznej i półpaśca ¹²
• Kryptokokowe zapalenie opon mózgowych – zakażenie grzybicze, czasami śmiertelne, występujące po około 2-3 latach leczenia. U pacjentów z objawami (ból głowy, splątanie, omamy, zmiany osobowości) należy szybko przeprowadzić diagnostykę ¹³
• Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML) – zakażenie oportunistyczne wywoływane przez wirus Johna Cunninghama (JCV), mogące prowadzić do zgonu lub ciężkiej niepełnosprawności. Przypadki PML występowały po około 2-3 latach monoterapii, a ryzyko wydaje się wzrastać wraz z czasem trwania leczenia. Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się wykonanie wyjściowego badania MRI dla późniejszego porównania ¹⁴
• Zakażenie wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV) – w tym występowanie brodawczaka, dysplazji, brodawek i nowotworu złośliwego zależnego od HPV. Zaleca się wykonywanie badań przesiewowych w kierunku nowotworu złośliwego, w tym rozmazu szyjkowego, zgodnie ze standardami postępowania ¹⁵

Obrzęk plamki

Obrzęk plamki z towarzyszącymi lub bez towarzyszących objawów ocznych zgłaszano u 0,5% pacjentów leczonych fingolimodem 0,5 mg, przy czym występował on głównie w ciągu pierwszych 3-4 miesięcy leczenia ¹⁶.

Zalecenia dotyczące monitorowania okulistycznego

• Badanie okulistyczne zaleca się wykonać po 3-4 miesiącach od rozpoczęcia leczenia
• W przypadku zgłaszania przez pacjenta zaburzeń widzenia należy przeprowadzić badanie dna oka, obejmujące badanie plamki
• Pacjenci z cukrzycą lub zapaleniem błony naczyniowej oka w wywiadzie powinni przejść badanie okulistyczne przed rozpoczęciem leczenia i być regularnie monitorowani podczas terapii ze względu na zwiększone ryzyko obrzęku plamki ¹⁷

Postępowanie w przypadku obrzęku plamki

W przypadku rozpoznania obrzęku plamki zaleca się:

• Przerwanie leczenia produktem Fingolimod Symphar
• Przed podjęciem decyzji o ewentualnym wznowieniu leczenia po ustąpieniu obrzęku plamki należy rozważyć indywidualnie potencjalne korzyści i ryzyko ¹⁸

Uszkodzenie wątroby

U pacjentów leczonych fingolimodem zgłaszano wzrost aktywności enzymów wątrobowych, szczególnie aminotransferazy alaninowej (ALT), a także gamma-glutamylotransferazy (GGT) i aminotransferazy asparaginianowej (AST). Odnotowano również przypadki ostrej niewydolności wątroby wymagające przeszczepienia wątroby oraz klinicznie istotne uszkodzenie wątroby ¹⁹.

Monitorowanie funkcji wątroby

W celu minimalizacji ryzyka uszkodzenia wątroby zaleca się:

• Przed rozpoczęciem leczenia: zapoznanie się z aktualnymi (z ostatnich 6 miesięcy) wynikami badań aktywności transaminaz i stężenia bilirubiny
• W trakcie leczenia: monitorowanie transaminaz i stężenia bilirubiny w 1., 3., 6., 9. i 12. miesiącu leczenia, a następnie okresowo do 2 miesięcy po zakończeniu terapii ²⁰

Postępowanie w przypadku podwyższonych parametrów wątrobowych

Należy wprowadzić dodatkowe środki monitorowania, jeśli aktywność transaminaz przekracza 3-krotność, ale nie przekracza 5-krotności górnej granicy normy (GGN) bez zwiększenia stężenia bilirubiny. Należy wówczas wdrożyć częstsze monitorowanie, w tym oznaczanie stężenia bilirubiny w surowicy i aktywności fosfatazy alkalicznej (ALP) ²¹.

Należy przerwać stosowanie produktu Fingolimod Symphar, jeśli:

• Aktywność transaminaz wątrobowych wynosi co najmniej 5-krotność GGN
• Aktywność transaminaz wynosi co najmniej 3-krotność GGN i towarzyszy jej jakiekolwiek zwiększenie stężenia bilirubiny w surowicy ²²

W razie wystąpienia objawów sugerujących zaburzenia czynności wątroby (nudności z niewiadomej przyczyny, wymioty, ból brzucha, zmęczenie, brak apetytu, żółtaczka, ciemne zabarwienie moczu) należy niezwłocznie skontrolować enzymy wątrobowe i stężenie bilirubiny oraz przerwać leczenie w przypadku potwierdzenia znacznego uszkodzenia wątroby ²³.

Wpływ na ciśnienie krwi

W badaniach klinicznych u pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg obserwowano średnie zwiększenie ciśnienia skurczowego o około 3 mmHg, a ciśnienia rozkurczowego o około 1 mmHg. Wzrost ciśnienia odnotowywano po około 1 miesiącu od rozpoczęcia leczenia i utrzymywał się on podczas dalszego stosowania leku ²⁴.

Nadciśnienie tętnicze jako działanie niepożądane zgłaszano u 6,5% pacjentów stosujących fingolimod 0,5 mg oraz u 3,3% pacjentów przyjmujących placebo. Dlatego podczas leczenia produktem Fingolimod Symphar należy regularnie kontrolować ciśnienie krwi ²⁵.

Nowotwory złośliwe skóry

U pacjentów otrzymujących fingolimod zgłaszano przypadki nowotworów skóry, w tym:

• Raka podstawnokomórkowego (BCC)
• Czerniaka złośliwego
• Raka kolczystokomórkowego
• Mięsaka Kaposiego
• Raka z komórek Merkla ²⁶

Zalecenia dotyczące monitorowania zmian skórnych

W celu wczesnego wykrycia zmian skórnych zaleca się:

• Ocenę medyczną skóry na początku leczenia
• Regularne badanie skóry co 6-12 miesięcy
• W przypadku podejrzanych zmian – skierowanie pacjenta do dermatologa ²⁷

Pacjentów należy przestrzec przed ekspozycją na światło słoneczne bez odpowiedniej ochrony skóry. Nie powinni oni również otrzymywać jednocześnie fototerapii promieniowaniem UV-B lub fotochemioterapii PUVA ²⁸.

Chłoniaki

W badaniach klinicznych i po wprowadzeniu fingolimodu do obrotu zgłaszano przypadki chłoniaków, które miały niejednorodny charakter. Były to głównie chłoniaki nieziarnicze, w tym chłoniaki z komórek B i T, a także odnotowano przypadki skórnego chłoniaka z komórek T (ziarniniak grzybiasty) ²⁹.

Zaobserwowano także śmiertelny przypadek chłoniaka z komórek B związanego z obecnością wirusa Epstein-Barr (EBV). U pacjentów z podejrzeniem chłoniaka należy zakończyć leczenie produktem Fingolimod Symphar ³⁰.

Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES)

W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu fingolimodu do obrotu zgłaszano rzadkie przypadki zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES) ³¹.

Objawy zespołu PRES mogą obejmować:

• Silny ból głowy o nagłym początku
• Nudności i wymioty
• Zmiany stanu psychicznego
• Zaburzenia widzenia
• Napady drgawkowe ³²

Objawy zespołu PRES są zazwyczaj odwracalne, jednak mogą prowadzić do udaru niedokrwiennego lub krwotoku mózgowego. Opóźnienie rozpoznania i leczenia może skutkować trwałymi następstwami neurologicznymi. W przypadku podejrzenia PRES, leczenie produktem Fingolimod Symphar należy przerwać ³³.

Przerwanie leczenia

Po przerwaniu leczenia produktem Fingolimod Symphar fingolimod jest usuwany z organizmu w ciągu 6 tygodni (na podstawie okresu półtrwania). Liczba limfocytów stopniowo wraca do normy w ciągu 1-2 miesięcy po zakończeniu leczenia u większości pacjentów, choć całkowita regeneracja może u niektórych trwać znacznie dłużej ³⁴.

Nawrót aktywności choroby (efekt z odbicia) po zakończeniu leczenia

Po przerwaniu leczenia fingolimodem u niektórych pacjentów obserwowano rzadko nawrót aktywności choroby. Efekt ten występował najczęściej w ciągu 12 tygodni po przerwaniu leczenia, ale zgłaszano go także do 24 tygodni po zakończeniu terapii ³⁵.

Podczas przerywania leczenia fingolimodem zaleca się:

• Zachowanie ostrożności
• Monitorowanie pacjentów w celu wykrycia objawów nawrotu choroby
• W razie konieczności – rozpoczęcie odpowiedniego leczenia ³⁶

Zmiana leczenia na inne leki immunomodulujące

Rozpoczynanie podawania innych leków immunosupresyjnych bezpośrednio po przerwaniu leczenia produktem Fingolimod Symphar może spowodować działania addycyjne na układ immunologiczny. Należy zachować ostrożność i uwzględnić okres eliminacji fingolimodu (6 tygodni) ³⁷.

Środki ostrożności u dzieci i młodzieży

Profil bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży jest podobny jak u pacjentów dorosłych, jednak istnieją pewne aspekty wymagające szczególnej uwagi ³⁸:

• Po podaniu pierwszej dawki należy zachować takie same środki ostrożności jak u dorosłych
• Podobne środki ostrożności są zalecane przy zmianie dawki dobowej z 0,25 mg na 0,5 mg
• W badaniach klinicznych u dzieci i młodzieży leczonych fingolimodem częściej niż u pacjentów leczonych interferonem beta-1a obserwowano:
  • Napady drgawkowe
  • Stany lękowe
  • Obniżony nastrój
  • Depresję ³⁹
• Zaleca się ukończenie wszystkich szczepień zgodnie z obowiązującymi wytycznymi przed rozpoczęciem leczenia ⁴⁰

Należy zachować szczególną ostrożność u dzieci w wieku 10-12 lat, o masie ciała poniżej 40 kg lub w stadium <2 w skali Tannera, ze względu na bardzo ograniczone dane z badań klinicznych ⁴¹.