Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Podczas terapii fingolimodem należy zachować szczególną ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu innych leków, ze względu na możliwe interakcje farmakologiczne, które mogą wpływać na skuteczność leczenia lub zwiększać ryzyko działań niepożądanych. W niniejszym opracowaniu przedstawiono najważniejsze interakcje lekowe fingolimodu oraz zalecenia dotyczące praktyki klinicznej.¹

Leki immunomodulacyjne i immunosupresyjne

Leki przeciwnowotworowe, immunomodulacyjne i immunosupresyjne nie powinny być stosowane równocześnie z fingolimodem z powodu ryzyka addycyjnego wpływu na układ odpornościowy, co może prowadzić do nasilenia immunosupresji i zwiększonego ryzyka infekcji.²

Należy zachować szczególną ostrożność podczas zmiany terapii z leków długotrwale wpływających na układ immunologiczny, takich jak natalizumab, teriflunomid czy mitoksantron. W takich przypadkach zalecana jest konsultacja z lekarzem specjalistą w celu ustalenia optymalnego okresu przejściowego między terapiami.³

Warto zauważyć, że w badaniach klinicznych dotyczących stwardnienia rozsianego jednoczesne krótkotrwałe leczenie kortykosteroidami nie wiązało się ze zwiększeniem częstości występowania zakażeń u pacjentów przyjmujących fingolimod.⁴

Szczepienia podczas leczenia fingolimodem

Skuteczność szczepień może być znacząco ograniczona podczas stosowania fingolimodu, a także przez okres do dwóch miesięcy po zakończeniu leczenia. Dlatego należy uwzględnić ten fakt w planowaniu programu szczepień u pacjentów leczonych fingolimodem.⁵

Stosowanie żywych, atenuowanych szczepionek jest przeciwwskazane podczas terapii fingolimodem, ponieważ może nieść ze sobą ryzyko zakażeń. Takich szczepień należy unikać, a w przypadku konieczności immunizacji zaleca się wybór szczepionek inaktywowanych.⁶

Interakcje z lekami wpływającymi na częstość akcji serca

Fingolimod może powodować bradykardię po podaniu pierwszej dawki. W badaniach interakcji wykazano, że jednoczesne stosowanie fingolimodu z atenololem (beta-adrenolitykiem) powoduje dodatkowe zmniejszenie częstości akcji serca o 15% na początku leczenia. Interesujące jest, że efektu tego nie zaobserwowano przy jednoczesnym stosowaniu z diltiazemem.⁷

Ze względu na potencjalne działanie addycyjne, leczenie fingolimodem nie powinno być rozpoczynane u pacjentów otrzymujących:

• Beta-adrenolityki – leki blokujące receptory beta-adrenergiczne, które spowalniają akcję serca⁸
• Leki przeciwarytmiczne klasy Ia i III – stosowane w leczeniu zaburzeń rytmu serca⁹
• Antagoniści kanału wapniowego – takie jak werapamil i diltiazem, które spowalniają przewodzenie w sercu¹⁰
• Iwabradyna – lek obniżający częstość akcji serca¹¹
• Digoksyna – lek nasercowy zwiększający siłę skurczu serca, ale spowalniający częstość akcji serca¹²
• Leki blokujące cholinoesterazę – mogą spowalniać akcję serca przez wpływ na układ przywspółczulny¹³
• Pilokarpina – lek cholinomimetyczny zwiększający aktywność układu przywspółczulnego¹⁴

Jeżeli leczenie fingolimodem jest rozważane u pacjentów stosujących wyżej wymienione leki, zalecana jest konsultacja kardiologiczna w celu możliwej zmiany na leczenie produktami leczniczymi niepowodującymi zmniejszenia częstości akcji serca. Alternatywnie, jeśli odstawienie leków zmniejszających częstość akcji serca nie jest możliwe, zaleca się co najmniej przedłużenie obserwacji pacjenta do następnego dnia po rozpoczęciu terapii fingolimodem.¹⁵

Interakcje farmakokinetyczne

Wpływ innych substancji na farmakokinetykę fingolimodu

Fingolimod jest metabolizowany głównie przez enzym CYP4F2, ale również inne enzymy, w tym CYP3A4, mogą uczestniczyć w jego metabolizmie, szczególnie w przypadku silnej indukcji CYP3A4.¹⁶

Silne inhibitory białek transportujących nie powinny mieć istotnego wpływu na dyspozycję fingolimodu w organizmie.¹⁷

Jednoczesne stosowanie fingolimodu z ketokonazolem, który jest silnym inhibitorem CYP4F2, powoduje 1,7-krotne zwiększenie ekspozycji (AUC) na fingolimod i fosforan fingolimodu, co może nasilać działania niepożądane.¹⁸

Zaleca się zachowanie ostrożności podczas stosowania substancji, które mogą hamować CYP3A4, takich jak:

• Inhibitory proteaz – stosowane w leczeniu HIV/AIDS¹⁹
• Azolowe leki przeciwgrzybicze – np. flukonazol, itrakonazol²⁰
• Antybiotyki makrolidowe – takie jak klarytromycyna czy telitromycyna²¹

Jednoczesne podawanie karbamazepiny w dawce 600 mg dwa razy na dobę w stanie stacjonarnym oraz pojedynczej dawki 2 mg fingolimodu spowodowało zmniejszenie obszaru pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) fingolimodu i jego metabolitu o około 40%. Podobny wpływ mogą mieć inne silne induktory CYP3A4, takie jak:²²

• Ryfampicyna – antybiotyk stosowany głównie w leczeniu gruźlicy²³
• Fenobarbital – lek przeciwpadaczkowy²⁴
• Fenytoina – lek przeciwpadaczkowy²⁵
• Efawirenz – lek antyretrowirusowy²⁶
• Ziele dziurawca (Hypericum perforatum) – preparat ziołowy o działaniu przeciwdepresyjnym²⁷

Zmniejszenie ekspozycji na fingolimod może mieć niekorzystny wpływ na skuteczność leku, dlatego jednoczesne podawanie wymienionych substancji należy prowadzić z zachowaniem szczególnej ostrożności. Jednoczesne podawanie preparatów dziurawca nie jest zalecane ze względu na nieprzewidywalność stężeń jego aktywnych składników.²⁸

Wpływ fingolimodu na farmakokinetykę innych substancji

Istnieje niewielkie prawdopodobieństwo, aby fingolimod wchodził w istotne interakcje z lekami eliminowanymi głównie za pośrednictwem enzymów CYP450 lub substratami głównych białek transportujących.²⁹

Badania wykazały, że:

• Jednoczesne stosowanie fingolimodu z cyklosporyną nie wpływa na ekspozycję na cyklosporynę ani na fingolimod³⁰
• Fingolimod prawdopodobnie nie wpływa na farmakokinetykę leków będących substratami dla CYP3A4³¹
• Jednoczesne podawanie fingolimodu i doustnych środków antykoncepcyjnych zawierających etynyloestradiol i lewonorgestrel nie powoduje zmian w ekspozycji na te hormony³²
• Nie przeprowadzono badań interakcji z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi zawierającymi inne progestageny, jednakże nie oczekuje się, aby fingolimod miał wpływ na ich ekspozycję³³

Interakcje fingolimodu z alkoholem

Chociaż nie przeprowadzono szczegółowych badań dotyczących interakcji fingolimodu z alkoholem, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego spożywania alkoholu z następujących powodów:

• Zarówno fingolimod, jak i alkohol mogą wpływać na funkcje wątroby, a ich jednoczesne stosowanie może teoretycznie zwiększać ryzyko hepatotoksyczności
• Alkohol może nasilać działanie immunosupresyjne fingolimodu, zwiększając podatność na infekcje
• Alkohol może wpływać na układ nerwowy, potencjalnie nasilając niektóre objawy neurologiczne u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym
• Pacjenci z chorobami sercowo-naczyniowymi powinni szczególnie unikać łączenia fingolimodu z alkoholem, gdyż może to zwiększać ryzyko zaburzeń rytmu serca

Zaleca się, aby pacjenci leczeni fingolimodem ograniczyli spożycie alkoholu i skonsultowali się z lekarzem prowadzącym odnośnie bezpiecznego spożywania alkoholu podczas terapii.

Tabela interakcji fingolimodu z innymi produktami leczniczymi