Działania niepożądane
Fingolimod Solinea 0,5 mg

Działania niepożądane leku Fingolimod

Fingolimod Solinea (0,5 mg) jest lekiem stosowanym w leczeniu stwardnienia rozsianego, którego profil bezpieczeństwa został dokładnie zbadany w badaniach klinicznych FREEDOMS oraz FREEDOMS II. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę działań niepożądanych związanych ze stosowaniem fingolimodu, z uwzględnieniem częstości ich występowania oraz potencjalnego ryzyka dla pacjentów.¹

Klasyfikacja częstości występowania

Działania niepożądane zostały sklasyfikowane według następującej konwencji częstości:²

• Bardzo często: ≥1/10 pacjentów
• Często: ≥1/100 do <1/10 pacjentów
• Niezbyt często: ≥1/1000 do <1/100 pacjentów
• Rzadko: ≥1/10 000 do <1/1000 pacjentów
• Bardzo rzadko: <1/10 000 pacjentów
• Częstość nieznana: nie można ustalić na podstawie posiadanych danych

Szczegółowa tabela działań niepożądanych

Poniższa tabela przedstawia działania niepożądane fingolimodu w podziale na układy narządów wraz z częstością ich występowania:³

Szczegółowy opis wybranych działań niepożądanych

Zakażenia

W badaniach klinicznych dotyczących stwardnienia rozsianego całkowita częstość zakażeń (65,1%) po podaniu dawki 0,5 mg była podobna do obserwowanych w grupie placebo. Jednakże zakażenia dolnych dróg oddechowych, przede wszystkim zapalenie oskrzeli, oraz w mniejszym stopniu zakażenia herpeswirusami i zapalenie płuc częściej występowały u pacjentów leczonych fingolimodem.⁴

Poszczególne przypadki rozsianego zakażenia wirusem opryszczki, włączając przypadki śmiertelne, raportowano nawet po zastosowaniu dawki 0,5 mg. Po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego fingolimod do obrotu opisywano przypadki zakażeń drobnoustrojami oportunistycznymi, takimi jak wirusy (np. wirus ospy wietrznej i półpaśca [VZV], wirus Johna Cunninghama [JCV] wywołujący postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię, wirus opryszczki pospolitej [HSV]), grzyby (np. kryptokoki włączając kryptokokowe zapalenie opon mózgowych) lub bakterie (np. atypowe mykobakterie), z których część była śmiertelna.⁵

Zakażenie wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV), w tym występowanie brodawczaka, dysplazji, brodawek i nowotworu złośliwego zależnego od HPV było zgłaszane podczas leczenia fingolimodem w okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego fingolimod do obrotu. W wyniku właściwości immunosupresyjnych fingolimodu szczepienie przeciwko HPV powinno być rozpatrzone przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem, biorąc pod uwagę zalecenia dotyczące szczepienia. Zaleca się wykonywanie badań przesiewowych w kierunku nowotworu złośliwego, w tym wykonanie rozmazu szyjkowego, zgodnie ze standardami postępowania.⁶

Obrzęk plamki żółtej

W klinicznych badaniach w stwardnieniu rozsianym obrzęk plamki żółtej występował u 0,5% pacjentów leczonych zalecaną dawką 0,5 mg i 1,1% pacjentów leczonych większą dawką 1,25 mg. Większość przypadków występowała w ciągu pierwszych 3-4 miesięcy terapii. Niektórzy pacjenci zgłaszali takie objawy jak nieostre widzenie lub pogorszenie ostrości wzroku, natomiast u innych pacjentów obrzęk plamki był bezobjawowy i został rozpoznany podczas rutynowego badania okulistycznego.⁷

Najczęściej obrzęk plamki żółtej ulegał poprawie lub ustępował samoistnie po zaprzestaniu stosowania fingolimodu. Nie badano ryzyka nawrotu po wznowieniu leczenia. Obrzęk plamki żółtej występuje częściej u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym i zapaleniem błony naczyniowej oka w wywiadzie (17% u pacjentów z dodatnim wywiadem w kierunku zapalenia błony naczyniowej oka vs. 0,6% bez takiego wywiadu).⁸

Stosowanie fingolimodu nie było badane u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym i cukrzycą, chorobą, która zwiększa ryzyko wystąpienia obrzęku plamki żółtej. W badaniach klinicznych dotyczących przeszczepów nerek, do których włączono pacjentów z cukrzycą, leczenie fingolimodem w dawce 2,5 mg i 5 mg spowodowało dwukrotne zwiększenie występowania obrzęku plamki żółtej.⁹

Bradyarytmia

Rozpoczęcie leczenia fingolimodem powoduje przemijające spowolnienie częstości akcji serca i może być również związane ze zwolnieniem przewodzenia przedsionkowo-komorowego. W badaniach klinicznych w stwardnieniu rozsianym maksymalne spowolnienie częstości akcji serca obserwowano w ciągu 6 godzin od rozpoczęcia leczenia i oznaczało ono zmniejszenie średniej częstości akcji serca o 12-13 uderzeń na minutę po podaniu fingolimodu w dawce 0,5 mg.¹⁰

U pacjentów stosujących fingolimod w dawce 0,5 mg częstość akcji serca poniżej 40 uderzeń na minutę obserwowano rzadko. Średnia częstość akcji serca powracała do stanu wyjściowego w ciągu 1 miesiąca przewlekłego leczenia. Zwykle bradykardia była bezobjawowa, ale u niektórych pacjentów występowały łagodne do umiarkowanych objawy, włączając niedociśnienie, zawroty głowy, uczucie zmęczenia i (lub) kołatania serca, które ustępowały w pierwszych 24 godzinach po rozpoczęciu leczenia.¹¹

W badaniach klinicznych pacjentów ze stwardnieniem rozsianym wykryto blok przedsionkowo-komorowy pierwszego stopnia (wydłużenie odstępu PR w EKG) po rozpoczęciu leczenia u pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży. W badaniach klinicznych z udziałem osób dorosłych wystąpił on u 4,7% pacjentów otrzymujących fingolimod 0,5 mg, u 2,8% pacjentów otrzymujących domięśniowo interferon beta-1a, oraz u 1,6% pacjentów otrzymujących placebo. Blok przedsionkowo-komorowy drugiego stopnia wykryto u mniej niż 0,2% pacjentów otrzymujących fingolimod 0,5 mg.¹²

Po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego fingolimod do obrotu odnotowano pojedyncze zgłoszenia przemijającego, samoistnie ustępującego, pełnego bloku AV podczas 6 godzinnej obserwacji pacjenta od zastosowania pierwszej dawki fingolimodu. Stan pacjentów samoistnie powrócił do normy. Zaburzenia przewodzenia obserwowane zarówno w badaniach klinicznych, jak i po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego fingolimod do obrotu były zazwyczaj przemijające, bezobjawowe i ustępowały w ciągu pierwszych 24 godzin od rozpoczęcia leczenia.¹³

Mimo iż większość pacjentów nie wymagała interwencji medycznej, jeden pacjent leczony fingolimodem 0,5 mg otrzymał izoprenalinę z powodu bezobjawowego bloku przedsionkowo-komorowego drugiego stopnia Mobitz I.¹⁴

Po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego fingolimod do obrotu obserwowano pojedyncze zdarzenia występujące z opóźnieniem w ciągu pierwszych 24 godzin od rozpoczęcia leczenia, w tym przemijającą asystolię i zgon z niewyjaśnionej przyczyny. Ocena tych przypadków była utrudniona z powodu jednoczesnego przyjmowania innych produktów leczniczych i (lub) choroby współistniejącej. Związek tych zdarzeń z fingolimodem jest niepewny.¹⁵

Ciśnienie krwi

W badaniach klinicznych w stwardnieniu rozsianym stosowanie fingolimodu 0,5 mg było związane ze średnim wzrostem ciśnienia krwi ok. 3 mmHg skurczowego i około 1 mmHg rozkurczowego występujące około 1 miesiąc po rozpoczęciu leczenia. Ten wzrost utrzymywał się w miarę kontynuacji leczenia. Nadciśnienie tętnicze raportowano u 6,5% pacjentów otrzymujących fingolimod 0,5 mg i u 3,3% pacjentów otrzymujących placebo.¹⁶

Po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego fingolimod do obrotu przypadki nadciśnienia tętniczego podczas pierwszego miesiąca leczenia i w pierwszym dniu leczenia mogą wymagać zastosowania leków przeciwnadciśnieniowych lub zaniechania leczenia fingolimodem.¹⁷

Czynność wątroby

U dorosłych pacjentów oraz u dzieci i młodzieży ze stwardnieniem rozsianym obserwowano zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych po zastosowaniu fingolimodu. W badaniach klinicznych 8,0% i 1,8% pacjentów leczonych fingolimodem 0,5 mg doświadczyło bezobjawowego zwiększenia aktywności ALT ≥3x GGN (górna granica normy) i 5x GGN, odpowiednio.¹⁸

U niektórych pacjentów ponowne zwiększenie aktywności transaminaz wątrobowych miało miejsce po powtórnym podaniu fingolimodu wskazując na związek przyczynowy z produktem leczniczym. W badaniach klinicznych zwiększenie aktywności transaminaz miało miejsce niezależnie od czasu leczenia, chociaż większość występowała w pierwszych 12 miesiącach leczenia.¹⁹

Po zaprzestaniu leczenia fingolimodem aktywność ALT w surowicy powróciła do normy w ciągu około 2 miesięcy. U niewielkiej liczby pacjentów (N = 10 przy dawce 1,25 mg, N = 2 przy dawce 0,5 mg) ze zwiększeniem aktywności ALT ≥5 x ULN, którzy kontynuowali leczenie fingolimodem, aktywność ALT wróciła do normy w ciągu około 5 miesięcy.²⁰

Zaburzenia układu nerwowego

W badaniach klinicznych miały miejsce rzadkie zdarzenia dotyczące układu nerwowego, takie jak udary niedokrwienne i krwotoczne, oraz nietypowe zaburzenia neurologiczne, takie jak incydenty zbliżone do ostrego rozsianego zapalenia mózgu i rdzenia (ang. acute disseminated encephalomyelitis, ADEM) u pacjentów otrzymujących większe dawki fingolimodu (1,25 lub 5,0 mg).²¹

W badaniach klinicznych i po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego fingolimod do obrotu opisywano przypadki napadów drgawkowych, w tym stan padaczkowy.²²

Zaburzenia naczyniowe

Opisywano rzadkie przypadki zarostowej choroby tętnic obwodowych u pacjentów leczonych fingolimodem w większej dawce (1,25 mg).²³

Układ oddechowy

Począwszy od pierwszego miesiąca leczenia fingolimodem obserwowano niewielkie, zależne od dawki zmniejszenie wartości natężonej objętości wydechowej (FEV1 – ang. forced expiratory volume) i zdolności dyfuzyjnej płuc dla tlenku węgla (DLCO – ang. diffusion capacity for carbon monoxide), które następnie ulegały stabilizacji. W miesiącu 24., procentowe zmniejszenie przewidywanej wartości FEV1 względem wartości wyjściowych wynosiło 2,7% dla fingolimodu 0,5 mg i 1,2% dla placebo, różnica ta jednak zatarła się po zakończeniu leczenia. Zmniejszenie DLCO w miesiącu 24. wynosiło 3,3% dla fingolimodu 0,5 mg i 2,7% dla placebo.²⁴

Chłoniaki

W badaniach klinicznych jak i po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego fingolimod do obrotu obserwowano przypadki różnych typów chłoniaków, w tym zakończony zgonem przypadek chłoniaka z komórek B związanego z obecnością wirusa Epstein-Barr (EBV). Częstość występowania chłoniaków (z komórek B i T) była większa w badaniach klinicznych niż spodziewana w ogólnej populacji.²⁵

Pewne przypadki chłoniaków z komórek T opisywano po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego fingolimod do obrotu, w tym chłoniaki skórne z komórek T (ziarniniak grzybiasty).²⁶

Zespół hemofagocytarny

Opisywano bardzo rzadkie przypadki zespołu hemofagocytarnego (ang., HPS) zakończone zgonem w przebiegu zakażenia u pacjentów leczonych fingolimodem. Zespół hemofagocytarny to rzadka choroba, opisywana w związku z zakażeniami oraz różnymi chorobami autoimmunologicznymi.²⁷

Dzieci i młodzież

W kontrolowanym badaniu D2311 z udziałem dzieci i młodzieży profil bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 lat do poniżej 18 lat) otrzymujących fingolimod w dawce 0,25 mg lub 0,5 mg na dobę był podobny do tego obserwowanego u dorosłych. Jednakże w badaniu tym obserwowano więcej zaburzeń neurologicznych i psychicznych. Należy zachować ostrożność w tej podgrupie pacjentów ze względu na bardzo ograniczoną wiedzę dostępną z badania klinicznego.²⁸

W badaniu z udziałem dzieci i młodzieży przypadki napadów drgawkowych zgłaszano u 5,6% pacjentów leczonych fingolimodem i u 0,9% pacjentów leczonych interferonem beta-1a.²⁹

Depresja i lęk występują ze zwiększoną częstością w populacji pacjentów ze stwardnieniem rozsianym. Depresję i lęk obserwowano także u dzieci i młodzieży leczonych fingolimodem.³⁰

Łagodne, pojedyncze przypadki zwiększonego stężenia bilirubiny obserwowano u dzieci i młodzieży leczonych fingolimodem.³¹

Zgłaszanie działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel. +48 22 49-21-301, fax: +48 22 49-21-309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl³²

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.³³