Właściwości farmakodynamiczne fingolimodu

Fingolimod (FINGOLIMOD SOLINEA, 0,5 mg, kapsułki twarde) należy do grupy leków immunosupresyjnych, a konkretnie selektywnych leków immunosupresyjnych (kod ATC: L04AA27). Jest to substancja aktywna stosowana w leczeniu ustępująco-nawracającej postaci stwardnienia rozsianego, charakteryzująca się unikatowym mechanizmem działania i profilem farmakodynamicznym.¹

Mechanizm działania

Fingolimod jest modulatorem receptora sfingozyno-1-fosforanu (S1P). Po przyjęciu leku, fingolimod ulega metabolizacji przez kinazę sfingozynową do aktywnego metabolitu – fosforanu fingolimodu. Ten aktywny metabolit w małych nanomolarnych stężeniach wykazuje zdolność wiązania się z receptorem S1P zlokalizowanym na limfocytach. Co istotne, fosforan fingolimodu z łatwością przechodzi przez barierę krew-mózg, co umożliwia mu wiązanie się również z receptorami S1P na komórkach nerwowych ośrodkowego układu nerwowego (OUN).²

Działając jako czynnościowy antagonista receptora S1P na limfocytach, fosforan fingolimodu blokuje zdolność limfocytów do opuszczania węzłów chłonnych. Nie prowadzi to do utraty limfocytów, a raczej do ich redystrybucji. Badania na zwierzętach wykazały, że w wyniku tej redystrybucji zmniejsza się przenikanie chorobotwórczych limfocytów (w tym prozapalnych komórek Th17) do OUN, gdzie mogłyby uczestniczyć w procesach zapalnych i uszkodzeniu tkanki nerwowej. Dodatkowo, badania na zwierzętach i doświadczenia in vitro sugerują, że fingolimod może również działać poprzez interakcję z receptorami S1P na komórkach nerwowych.³

Wpływ na liczbę limfocytów

Przyjęcie pierwszej dawki fingolimodu 0,5 mg powoduje spadek liczby limfocytów we krwi obwodowej w ciągu 4-6 godzin do około 75% wartości wyjściowych. Przy kontynuacji leczenia liczba limfocytów nadal spada przez okres kolejnych 2 tygodni, osiągając minimalną liczbę około 500 komórek/mikrolitr (około 30% wartości wyjściowych). U około 18% pacjentów liczba limfocytów może osiągnąć minimalną wartość 200 komórek/mikrolitr przynajmniej raz w trakcie terapii. Ta zmniejszona liczba limfocytów utrzymuje się podczas przewlekłego codziennego podawania leku.⁴

Warto zauważyć, że większość limfocytów T i B regularnie migruje do narządów limfatycznych i to właśnie na te komórki fingolimod wywiera swoje główne działanie. Około 15-20% limfocytów T posiada fenotyp pamięci efektorowej – są to komórki istotne dla obwodowego nadzoru immunologicznego. Ponieważ ta część limfocytów zwykle nie podlega krążeniu przez narządy limfatyczne, pozostaje ona względnie niewrażliwa na działanie fingolimodu. Po zaprzestaniu leczenia fingolimodem, obwodowa liczba limfocytów zaczyna wzrastać w ciągu kilku dni, a powrót do wartości prawidłowych następuje zazwyczaj w ciągu 1-2 miesięcy. Przewlekłe stosowanie fingolimodu prowadzi również do łagodnego spadku liczby neutrofili do około 80% wartości wyjściowych. Co istotne, fingolimod nie wpływa na liczbę monocytów.⁵

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

Rozpoczęcie leczenia fingolimodem wiąże się z przemijającym spowolnieniem częstości akcji serca oraz zwolnieniem przewodzenia przedsionkowo-komorowego. Maksymalne spowolnienie częstości akcji serca obserwuje się w ciągu 6 godzin po podaniu dawki, przy czym 70% przypadków ujemnego efektu chronotropowego występuje w pierwszym dniu leczenia. Przy kontynuacji terapii częstość akcji serca powraca do wartości wyjściowych w ciągu miesiąca.⁶

Spowolnienie częstości akcji serca wywołane przez fingolimod może zostać odwrócone przez podanie parenteralne atropiny lub izoprenaliny. Salmeterol w postaci wziewnej również wykazuje łagodne dodatnie działanie chronotropowe. W trakcie rozpoczynania leczenia fingolimodem obserwuje się zwiększenie liczby przedwczesnych skurczów przedsionkowych, jednak nie odnotowano zwiększenia częstości występowania migotania/trzepotania przedsionków lub komorowej arytmii bądź ektopii. Leczenie fingolimodem nie wpływa na pojemność minutową serca, a autonomiczne reakcje serca, w tym dobowe zmiany częstości akcji serca oraz reakcja na wysiłek, pozostają niezmienione.⁷

Badania mechanistyczne wykazały, że receptor S1P4 może częściowo odpowiadać za efekt bradykardyczny, jednak nie jest głównym receptorem odpowiedzialnym za utratę limfocytów w narządach limfatycznych. W badaniach in vitro na świnkach morskich oraz na wyizolowanej aorcie i tętnicy wieńcowej królika stwierdzono, że bradykardia może występować głównie za pośrednictwem aktywacji dokomórkowego prostowniczego kanału potasowego typu IKACh lub dokomórkowego prostowniczego kanału potasowego aktywowanego białkiem G (IKACh/GIRK), natomiast zwężenie naczyń wydaje się występować przy udziale kinazy Rho i mechanizmu zależnego od wapnia.⁸

Wpływ na układ oddechowy

Leczenie fingolimodem w pojedynczych i wielokrotnych dawkach 0,5 mg i 1,25 mg przez 2 tygodnie nie wiąże się z wykrywalnym zwiększeniem oporu dróg oddechowych mierzonych za pomocą FEV1 (natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej) i wymuszonego przepływu wydechowego (FEF) 25-75. Jednak pojedyncze dawki fingolimodu ≥ 5 mg (10-krotność dawki zalecanej do stosowania) wiązały się z zależnym od dawki zwiększeniem oporu dróg oddechowych.⁹

Leczenie fingolimodem wielokrotnymi dawkami 0,5 mg, 1,25 mg lub 5 mg nie powoduje zaburzeń natlenowania ani desaturacji podczas wysiłku, ani nie zwiększa reaktywności dróg oddechowych na metacholinę. U pacjentów leczonych fingolimodem występuje prawidłowa odpowiedź rozkurczowa na podanie wziewnych beta-agonistów.¹⁰

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania fingolimodu

Skuteczność fingolimodu została wykazana w dwóch kluczowych badaniach klinicznych, w których oceniano dawki 0,5 mg i 1,25 mg podawane raz na dobę u pacjentów z ustępująco-nawracającą postacią stwardnienia rozsianego (RRMS). Do badań włączono pacjentów, którzy przeszli ≥ 2 epizody choroby w poprzednich dwóch latach lub ≥ 1 epizod w poprzednim roku. Stan niepełnosprawności oceniony w skali niewydolności ruchowej (EDSS) wynosił między 0 a 5,5. Dodatkowo przeprowadzono trzecie badanie ukierunkowane na tę samą populację pacjentów.¹¹

Badanie FREEDOMS

Badanie D2301 (FREEDOMS) było 2-letnim randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniem III fazy obejmującym 1272 pacjentów (n = 425 w grupie dawki 0,5 mg, 429 w grupie dawki 1,25 mg, 418 w grupie placebo). Mediana wieku pacjentów wynosiła 37 lat, czas trwania choroby 6,7 lat, a punktacja EDSS 2,0. Nie wykazano istotnych różnic w skuteczności pomiędzy dawkami 0,5 mg i 1,25 mg w odniesieniu do żadnego z badanych punktów końcowych.¹²

Pacjenci, którzy ukończyli 24-miesięczne badanie FREEEDOMS, mieli możliwość otrzymywania fingolimodu w ramach udziału w badaniu przedłużonym (D2301E1) z zaślepieniem dawkowania leku. W badaniu przedłużonym uczestniczyło łącznie 920 pacjentów, z czego 331 kontynuowało leczenie dawką 0,5 mg, 289 kontynuowało leczenie dawką 1,25 mg, 155 zmieniło leczenie z placebo na dawkę 0,5 mg, a 145 z placebo na dawkę 1,25 mg. Po 12 miesiącach (miesiąc 36.) w badaniu pozostawało nadal 856 pacjentów (93%). Roczny wskaźnik rzutów (ARR) u pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg w badaniu głównym, którzy kontynuowali tę dawkę, wyniósł 0,17 (w porównaniu do 0,21 w badaniu głównym). ARR u pacjentów, którzy przeszli z grupy placebo na leczenie fingolimodem w dawce 0,5 mg, wyniósł 0,22 (w porównaniu do 0,42 w badaniu głównym).¹³

Badanie FREEDOMS 2

Podobne wyniki uzyskano w powtórnym, dwuletnim, randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu III fazy, kontrolowanym placebo z zastosowaniem fingolimodu u 1083 pacjentów (n=358 z dawką 0,5 mg, 370 z 1,25 mg, 355 z placebo) z RRMS (D2309, FREEDOMS 2). Mediany wartości dla wyjściowych parametrów demograficznych wynosiły: wiek 41 lat, czas trwania choroby 8,9 lat, punkty EDSS 2,5.¹⁴

Badanie TRANSFORMS

Badanie D2302 (TRANSFORMS) było 1-rocznym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym interferonem beta-1a, podwójnie pozorowanym badaniem fazy III, z udziałem 1280 pacjentów (n=429 w grupie fingolimodu 0,5 mg, 420 w grupie dawki 1,25 mg, 431 w grupie interferonu beta-1a, w dawce 30 mikrogramów we wstrzyknięciu domięśniowym raz w tygodniu). Mediany wartości wyjściowych wynosiły: wiek 36 lat, czas trwania choroby 5,9 lat, punkty w skali EDSS 2,0. Również w tym badaniu nie stwierdzono istotnych różnic pomiędzy dawkami 0,5 mg i 1,25 mg w stosunku do punktów końcowych.¹⁵

Pacjenci, którzy ukończyli 12-miesięczne badanie główne TRANSFORMS, mieli możliwość otrzymywania fingolimodu w ramach uczestnictwa w badaniu przedłużonym (D2302E1) z zaślepieniem dawkowania leku. Do tego badania włączono w sumie 1030 pacjentów, jednak 3 pacjentów z tej grupy nie otrzymało leczenia. Spośród uczestników, 356 pacjentów kontynuowało leczenie dawką 0,5 mg, 330 kontynuowało leczenie dawką 1,25 mg, 167 zmieniło leczenie z interferonu beta-1a na fingolimod w dawce 0,5 mg, a 174 zmieniło leczenie z interferonu beta-1a na fingolimod w dawce 1,25 mg. Po kolejnych 12 miesiącach (miesiąc 24.) w badaniu nadal uczestniczyło 882 pacjentów (86%). W okresie pomiędzy miesiącem 12. a 24. roczny wskaźnik rzutów dla pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg w badaniu głównym, którzy kontynuowali tę dawkę, wyniósł 0,20 (w porównaniu do 0,19 w badaniu głównym). ARR dla pacjentów, którzy zmienili leczenie z interferonu beta-1a na fingolimod w dawce 0,5 mg, wyniósł 0,33 (w porównaniu do 0,48 w badaniu głównym).¹⁶

Zbiorcze wyniki badań D2301 i D2302 wykazały konsekwentne, statystycznie znamienne zmniejszenie rocznego wskaźnika rzutów w porównaniu z terapią odniesienia we wszystkich analizowanych podgrupach wyłonionych względem płci, wieku, wcześniej stosowanego leczenia w stwardnieniu rozsianym, aktywności choroby oraz wyjściowego stopnia niesprawności. Dalsze analizy danych z badań klinicznych wskazują na spójne wyniki leczenia również w podgrupach pacjentów z ustępująco-nawracającą postacią stwardnienia rozsianego o dużej aktywności.¹⁷

Skuteczność u dzieci i młodzieży

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania fingolimodu zostały również zbadane w populacji pediatrycznej. Badanie D2311 (PARADIGMS) było podwójnie zaślepionym, podwójnie pozorowanym badaniem kontrolowanym aktywnym leczeniem, o elastycznym czasie trwania nieprzekraczającym 24 miesięcy. Wzięło w nim udział 215 pacjentów w wieku od 10 do <18 lat (n=107 otrzymujących fingolimod, 108 otrzymujących interferon beta-1a w dawce 30 mikrogramów we wstrzyknięciach domięśniowych raz w tygodniu).¹⁸

Mediany charakteryzujące stan wyjściowy pacjentów pediatrycznych to: wiek 16 lat, mediana trwania choroby 1,5 lat, i wynik EDSS 1,5. Większość pacjentów była w fazie 2 lub wyższej w skali Tannera (94,4%) i o masie ciała >40 kg (95,3%). W sumie, 180 pacjentów (84%) ukończyło główną fazę badania (n=99 [92,5%] pacjentów leczonych fingolimodem, 81 [75%] pacjentów leczonych interferonem beta-1a).¹⁹

Leczenie fingolimodem u pacjentów pediatrycznych wykazało znaczące zmniejszenie częstości rzutów oraz poprawę parametrów rezonansowych w porównaniu do leczenia interferonem beta-1a, co potwierdza skuteczność tej formy terapii również w młodszej populacji pacjentów z nawracająco-ustępującą postacią stwardnienia rozsianego.²⁰