Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Fingolimod Solinea

Ocena bezpieczeństwa fingolimodu w warunkach przedklinicznych została przeprowadzona na podstawie badań na różnych gatunkach zwierząt, w tym myszy, szczurów, psów i małp. Badania te pozwoliły na określenie potencjalnych zagrożeń związanych ze stosowaniem tego leku, zidentyfikowanie narządów docelowych oraz ustalenie profilu toksyczności w zależności od dawki i czasu ekspozycji.¹

Narządy docelowe w badaniach toksyczności

W badaniach przedklinicznych zidentyfikowano następujące główne narządy docelowe dla toksycznego działania fingolimodu:

• Układ limfatyczny – obserwowano limfopenię oraz zanik tkanki limfoidalnej
• Płuca – stwierdzono przyrost masy płuc oraz hipertrofię mięśni gładkich w połączeniu oskrzelikowo-pęcherzykowym
• Serce – odnotowano ujemny efekt chronotropowy, wzrost ciśnienia krwi, zmiany okołonaczyniowe oraz zwyrodnienie mięśnia sercowego u kilku badanych gatunków
• Naczynia krwionośne – waskulopatia wystąpiła wyłącznie u szczurów otrzymujących dawki 0,15 mg/kg mc. i większe w dwuletnim badaniu, co odpowiada około 4-krotności ekspozycji układowej (AUC) występującej u ludzi po podaniu dawki 0,5 mg na dobę²

Potencjał rakotwórczy

Przeprowadzono długoterminowe badania oceniające potencjał rakotwórczy fingolimodu na dwóch modelach zwierzęcych:

• W 2-letnim badaniu na szczurach, którym podawano fingolimod doustnie w dawkach do maksymalnej tolerowanej dawki 2,5 mg/kg mc. (odpowiadającej około 50-krotności wielkości układowej ekspozycji u ludzi po podaniu dawki 0,5 mg), nie stwierdzono dowodów na działanie rakotwórcze.³
• W 2-letnim badaniu na myszach zaobserwowano zwiększenie częstości występowania chłoniaków złośliwych przy dawkach 0,25 mg/kg mc. i większych, co odpowiada około 6-krotności wielkości układowej ekspozycji u ludzi przy dawce 0,5 mg/dobę.⁴

Genotoksyczność

W standardowych badaniach genotoksyczności fingolimod nie wykazywał własności mutagennych ani klastogennych.⁵

Wpływ na reprodukcję i płodność

Przeprowadzono szereg badań oceniających wpływ fingolimodu na reprodukcję i płodność:

• Fingolimod nie wykazywał wpływu na liczbę plemników ani płodność u samców i samic szczura nawet przy najwyższej testowanej dawce (10 mg/kg), która stanowi około 150-krotny margines w porównaniu do ekspozycji u człowieka (AUC) przy dziennej dawce 0,5 mg.⁶

Teratogenność

Badania na zwierzętach wykazały potencjał teratogenny fingolimodu:

• U szczurów fingolimod wykazywał działanie teratogenne przy dawce 0,1 mg/kg lub wyższych. Ekspozycja zwierząt przy tej dawce odpowiada ekspozycji u człowieka przy dawce terapeutycznej (0,5 mg). Najczęściej obserwowane wady rozwojowe obejmowały przetrwały pień tętniczy oraz wady przegrody komorowej.⁷
• W przypadku królików potencjał teratogenny fingolimodu nie mógł być w pełni oceniony, jednak zaobserwowano:
  • Zwiększoną śmiertelność embrionów i płodów przy dawkach 1,5 mg/kg i wyższych
  • Zmniejszone przeżycie płodów oraz opóźnienie w rozwoju przy dawce 5 mg/kg
  • Ekspozycja u królików przy powyższych dawkach była podobna do ekspozycji obserwowanej u pacjentów⁸

Wpływ na rozwój potomstwa

U szczurów przeżycie miotu pokolenia F1 było zmniejszone w pierwszym okresie poporodowym przy dawkach, które nie wykazywały działania toksycznego na samice. Jednakże leczenie fingolimodem nie wpływało na masę ciała, rozwój, zachowanie i płodność potomstwa.⁹

Przenikanie do mleka i przez barierę krew-mózg

Wykazano, że fingolimod przenika do mleka karmiących samic oraz przez barierę krew-mózg:

• Fingolimod jest wydzielany z mlekiem podczas laktacji, osiągając stężenia 2-3 razy wyższe niż stężenia w osoczu matek.¹⁰
• U ciężarnych królików fingolimod i jego metabolity przenikają przez barierę krew-mózg.¹¹

Badania na młodych osobnikach zwierząt

Przeprowadzono również dwa badania toksyczności na młodych osobnikach szczurów, które wykazały:

• Niewielki wpływ na odpowiedź neurobehawioralną
• Opóźnione dojrzewanie płciowe
• Zmniejszoną odpowiedź immunologiczną na powtarzane bodźcowanie hemocyjaniną (KLH – keyhole limpet haemocyanin)¹²

Ogólnie, efekty obserwowane u młodych osobników zwierząt były podobne do tych występujących u dorosłych szczurów przy analogicznych dawkach. Wyjątki stanowiły:

• Zmiany w mineralnej gęstości kości
• Zaburzenia neurobehawioralne (osłabiona reakcja wzdrygnięcia na zaskakujący bodziec akustyczny) obserwowane po podaniu dawek 1,5 mg/kg mc. i większych
• Brak hipertrofii mięśni gładkich w płucach u młodych osobników, w przeciwieństwie do osobników dorosłych¹³