Właściwości farmakokinetyczne fingolimodu

Dane farmakokinetyczne fingolimodu pochodzą z badań przeprowadzonych wśród zdrowych dorosłych ochotników, dorosłych pacjentów po przeszczepieniu nerek oraz dorosłych pacjentów ze stwardnieniem rozsianym. Farmakologicznie czynnym metabolitem, odpowiedzialnym za terapeutyczne działanie leku, jest fosforan fingolimodu.¹

Wchłanianie

Proces wchłaniania fingolimodu charakteryzuje się dość wolną kinetyką z osiągnięciem maksymalnego stężenia w osoczu (tmax) po 12-16 godzinach. Stopień wchłaniania jest znaczny i wynosi ≥85%. Biodostępność bezwzględna po podaniu doustnym osiąga wartość 93% (95% przedział ufności: 79-111%). Stan stacjonarny stężenia we krwi jest osiągany w czasie 1-2 miesięcy przy stosowaniu dawki dobowej. Warto podkreślić, że stężenia w stanie stacjonarnym są około 10-krotnie większe niż po podaniu dawki początkowej.²

Przyjmowanie pokarmu nie ma istotnego wpływu na maksymalne stężenie (Cmax) ani ekspozycję całkowitą (AUC) fingolimodu. Maksymalne stężenie fosforanu fingolimodu jest nieco zmniejszone (o 34%), jednak pole pod krzywą stężenia w czasie (AUC) pozostaje niezmienione. Z tego względu fingolimod może być podawany niezależnie od posiłków.³

Dystrybucja

Fingolimod cechuje się znaczną dystrybucją w krwinkach czerwonych, z odsetkiem dystrybucji do komórek krwi wynoszącym 86%. Fosforan fingolimodu wykazuje mniejszy wychwyt w komórkach krwi, poniżej 17%. Zarówno fingolimod, jak i jego aktywny metabolit charakteryzują się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, przekraczającym 99%.⁴

Objętość dystrybucji fingolimodu jest bardzo duża i wynosi około 1200±260 litrów, co świadczy o znacznym przenikaniu substancji czynnej do tkanek. W badaniu z udziałem czterech zdrowych ochotników, którym podano dożylnie analog fingolimodu znakowany radioaktywnie, wykazano, że substancja przenika do mózgu. Z kolei badanie obejmujące 13 mężczyzn ze stwardnieniem rozsianym, przyjmujących fingolimod w dawce 0,5 mg raz na dobę, wykazało, że średnia ilość fingolimodu (i fosforanu fingolimodu) w ejakulacie w stanie stacjonarnym była 10 000 razy mniejsza niż podana dawka doustna.⁵

Metabolizm

W organizmie ludzkim fingolimod ulega przekształceniu poprzez odwracalną, stereoselektywną fosforylację do farmakologicznie czynnego (S)-enantiomeru fosforanu fingolimodu. Główną drogą eliminacji fingolimodu jest biotransformacja oksydacyjna, katalizowana przede wszystkim przez izoenzym CYP4F2 oraz prawdopodobnie inne izoenzymy, po której następuje rozkład do nieaktywnych metabolitów, podobny do procesu metabolizmu kwasów tłuszczowych. Obserwowano również powstawanie farmakologicznie nieaktywnych, niepolarnych ceramidowych analogów fingolimodu.⁶

Główny enzym odpowiedzialny za metabolizm fingolimodu został częściowo zidentyfikowany i może być nim zarówno CYP4F2, jak i CYP3A4.⁷

Po jednokrotnym doustnym podaniu fingolimodu znakowanego izotopem [¹⁴C], analiza AUC do 34 dni po podaniu dawki wykazała, że głównymi składnikami we krwi związanymi z fingolimodem są: sam fingolimod (23%), fosforan fingolimodu (10%) oraz nieaktywne metabolity: metabolit M3 (kwas karboksylowy) (8%), metabolit ceramidowy M29 (9%) i metabolit ceramidowy M30 (7%).⁸

Eliminacja

Klirens fingolimodu z krwi wynosi 6,3±2,3 l/godz., a średni okres półtrwania (t1/2) mieści się w przedziale 6-9 dni. We krwi stężenia fingolimodu i fosforanu fingolimodu zmniejszają się równolegle w fazie końcowej, co przekłada się na podobny okres półtrwania dla obu substancji.⁹

Po podaniu doustnym około 81% dawki jest powoli wydalane z moczem w formie nieaktywnych metabolitów. Fingolimod i fosforan fingolimodu nie są wydalane z moczem w postaci niezmienionej. Stanowią one natomiast główne składniki leku w kale, jednak każdy w ilościach odpowiadających mniej niż 2,5% dawki. Po 34 dniach możliwe jest odzyskanie 89% podanej dawki.¹⁰

Liniowość

Stężenia fingolimodu i fosforanu fingolimodu zwiększają się proporcjonalnie do dawki po wielokrotnym podawaniu dawki 0,5 mg lub 1,25 mg raz na dobę, co wskazuje na liniową farmakokinetykę w badanym zakresie dawek.¹¹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Płeć i pochodzenie etniczne

Farmakokinetyka fingolimodu i fosforanu fingolimodu nie wykazuje istotnych różnic między kobietami i mężczyznami oraz u pacjentów różnego pochodzenia etnicznego. Brak także znaczących różnic u pacjentów z łagodnym do ciężkiego zaburzeniem czynności nerek.¹²

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby obserwuje się zmiany w parametrach farmakokinetycznych fingolimodu. Maksymalne stężenie (Cmax) fingolimodu pozostaje niezmienione niezależnie od stopnia zaburzenia wątroby, natomiast pole pod krzywą stężenia w czasie (AUC) ulega zwiększeniu:

• o 12% u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (stopień A wg skali Child-Pugh)
• o 44% u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (stopień B wg skali Child-Pugh)
• o 103% u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (stopień C wg skali Child-Pugh)

W przypadku fosforanu fingolimodu u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (stopień C wg Child-Pugh) obserwowano zmniejszenie Cmax o 22%, natomiast AUC nie ulegało istotnej zmianie. Farmakokinetyka fosforanu fingolimodu nie była badana u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby.¹³

Okres półtrwania w fazie eliminacyjnej nie ulegał zmianie u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby, natomiast wydłużał się o około 50% u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności wątroby.¹⁴

Ze względu na powyższe zmiany farmakokinetyczne, fingolimod nie powinien być stosowany u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (stopień C wg skali Child-Pugh). U pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania leku.¹⁵

Pacjenci w podeszłym wieku

Brak jest danych dotyczących farmakokinetyki oraz doświadczenia klinicznego ze stosowaniem fingolimodu u pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Z tego względu fingolimod należy stosować z zachowaniem ostrożności w tej grupie wiekowej.¹⁶

Dzieci i młodzież

U dzieci i młodzieży (w wieku 10 lat i starszych) stężenie fosforanu fingolimodu wzrasta proporcjonalnie do dawki w zakresie dawek 0,25 mg i 0,5 mg.¹⁷

Stężenie fosforanu fingolimodu w stanie stacjonarnym u dzieci i młodzieży (w wieku 10 lat i starszych) otrzymujących fingolimod w dawce 0,25 mg lub 0,5 mg raz na dobę jest o około 25% niższe niż stężenie osiągane u dorosłych pacjentów otrzymujących fingolimod w dawce 0,5 mg raz na dobę.¹⁸

Brak jest danych dotyczących farmakokinetyki fingolimodu u dzieci w wieku poniżej 10 lat.¹⁹

Podsumowanie właściwości farmakokinetycznych fingolimodu