Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Fingolimod, jako lek immunomodulujący stosowany w leczeniu stwardnienia rozsianego, wykazuje szereg istotnych interakcji z innymi produktami leczniczymi, które należy brać pod uwagę podczas planowania terapii. Ze względu na mechanizm działania fingolimodu oraz jego profil farmakokinetyczny, interakcje te mają różny charakter i poziom istotności klinicznej.¹

Interakcje z lekami immunomodulującymi i immunosupresyjnymi

Leki przeciwnowotworowe, immunomodulujące lub immunosupresyjne nie powinny być jednocześnie stosowane z fingolimodem ze względu na ryzyko addycyjnego działania na układ immunologiczny, co może prowadzić do nadmiernej immunosupresji i zwiększonego ryzyka infekcji.²

Szczególną ostrożność należy zachować podczas zmiany leczenia z innych leków modyfikujących przebieg choroby na fingolimod, zwłaszcza w przypadku przejścia z długotrwałej terapii środkami wpływającymi na układ immunologiczny, takimi jak:³

• Natalizumab – przeciwciało monoklonalne hamujące migrację limfocytów
• Teriflunomid – inhibitor syntezy pirymidyn o działaniu immunomodulującym
• Mitoksantron – cytostatyk o działaniu immunosupresyjnym

W badaniach klinicznych w stwardnieniu rozsianym jednoczesne leczenie rzutów krótkimi kuracjami kortykosteroidami nie było związane ze zwiększeniem częstości występowania zakażeń, co pozwala na bezpieczne stosowanie tej kombinacji w przypadku leczenia zaostrzeń choroby.⁴

Interakcje ze szczepionkami

Podczas leczenia fingolimodem oraz przez okres do dwóch miesięcy po jego zakończeniu, skuteczność szczepień może być znacząco obniżona. Związane jest to z działaniem leku na limfocyty, co wpływa na odpowiedź immunologiczną organizmu na antygeny szczepionkowe.⁵

Stosowanie żywych szczepionek atenuowanych niesie ze sobą szczególne ryzyko wystąpienia zakażeń i dlatego należy bezwzględnie unikać tych szczepionek w trakcie terapii fingolimodem. Dotyczy to takich szczepionek jak np. przeciwko odrze, śwince, różyczce, ospie wietrznej, żółtej gorączce czy gruźlicy (BCG).⁶

Interakcje z lekami wpływającymi na rytm serca

Fingolimod wywiera wpływ na częstość akcji serca, powodując jej zwolnienie, szczególnie w początkowym okresie leczenia. Ze względu na to działanie, szczególnie istotne są interakcje z innymi lekami o podobnym działaniu.⁷

W badaniach interakcji u zdrowych ochotników wykazano, że jednoczesne stosowanie fingolimodu z atenololem (lek beta-adrenolityczny) powodowało dodatkowe zmniejszenie częstości akcji serca o 15% w początkowym okresie leczenia. Takiego efektu nie zaobserwowano w przypadku stosowania z diltiazemem.⁸

Nie zaleca się rozpoczynania leczenia fingolimodem u pacjentów przyjmujących leki mogące spowalniać częstość akcji serca, takie jak:⁹

• Leki beta-adrenolityczne (np. metoprolol, propranolol)
• Leki przeciwarytmiczne klasy Ia i III (np. chinidyna, amiodaron, sotalol)
• Antagoniści kanału wapniowego (np. werapamil, diltiazem)
• Iwabradyna
• Digoksyna
• Antagoniści cholinesterazy (np. neostygmina, pirydostygmina)
• Pilokarpina

W przypadku konieczności rozpoczęcia leczenia fingolimodem u pacjentów przyjmujących wymienione leki, należy skonsultować się z kardiologiem w celu:¹⁰

1. Zmiany na leczenie produktami leczniczymi niepowodującymi zmniejszenia częstości akcji serca, lub
2. Odpowiedniego monitorowania pacjenta podczas rozpoczynania terapii fingolimodem

Jeśli odstawienie leków zmniejszających częstość akcji serca nie jest możliwe, zaleca się co najmniej przedłużenie obserwacji do następnego dnia po rozpoczęciu terapii fingolimodem.¹¹

Interakcje farmakokinetyczne

Wpływ innych leków na farmakokinetykę fingolimodu

Fingolimod jest metabolizowany głównie przez enzym CYP4F2, a w mniejszym stopniu przez CYP3A4 (szczególnie przy silnej indukcji tego enzymu). Interakcje z inhibitorami lub induktorami tych enzymów mogą wpływać na stężenie fingolimodu we krwi.¹²

Inhibitory CYP4F2 i CYP3A4 mogą zwiększać stężenie fingolimodu we krwi:

• Ketokonazol powoduje 1,7-krotne zwiększenie ekspozycji (AUC) poprzez hamowanie CYP4F2.¹³
• Należy zachować ostrożność stosując inne inhibitory CYP3A4, takie jak:¹⁴
  • Inhibitory proteazy (np. ritonawir, atazanawir)
  • Azolowe leki przeciwgrzybicze (np. flukonazol, itrakonazol)
  • Niektóre antybiotyki makrolidowe (np. klarytromycyna, telitromycyna)

Induktory CYP3A4 mogą zmniejszać stężenie fingolimodu:

• Karbamazepina w dawce 600 mg dwa razy na dobę zmniejsza pole AUC fingolimodu i jego metabolitu o około 40%.¹⁵
• Inne silne induktory enzymu CYP3A4 mogą zmniejszać pole AUC fingolimodu i jego metabolitu w podobnym stopniu. Do tej grupy należą:¹⁶
  • Ryfampicyna
  • Fenobarbital
  • Fenytoina
  • Efawirenz
  • Ziele dziurawca

Ponieważ zmniejszenie stężenia fingolimodu może niekorzystnie wpływać na skuteczność leczenia, jednoczesne podawanie silnych induktorów CYP3A4 należy prowadzić z zachowaniem szczególnej ostrożności. Leczenie skojarzone z preparatami dziurawca nie jest zalecane ze względu na nieprzewidywalność jego wpływu na stężenie fingolimodu.¹⁷

Wpływ fingolimodu na farmakokinetykę innych leków

Istnieje małe prawdopodobieństwo, by fingolimod wchodził w interakcje z substancjami metabolizowanymi przez enzymy CYP450 lub będącymi substratami głównych białek transportowych.¹⁸

Badania interakcji wykazały, że:¹⁹

• Cyklosporyna – jednoczesne podawanie z fingolimodem nie powodowało żadnych zmian w ekspozycji na cyklosporynę ani fingolimod
• Doustne środki antykoncepcyjne zawierające etynyloestradiol lub lewonorgestrel – jednoczesne stosowanie z fingolimodem nie powodowało żadnych zmian w ekspozycji na te środki²⁰

Nie przeprowadzono badań interakcji z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi zawierającymi inne progestageny, jednak nie należy spodziewać się, by fingolimod miał wpływ na ekspozycję na te substancje.²¹

Interakcje fingolimodu z alkoholem

Chociaż nie ma specyficznych danych dotyczących interakcji fingolimodu z alkoholem w dostępnej charakterystyce produktu leczniczego, należy wziąć pod uwagę następujące aspekty:

• Metabolizm wątrobowy – zarówno fingolimod, jak i alkohol są metabolizowane w wątrobie, co teoretycznie mogłoby prowadzić do konkurencji o enzymy metabolizujące
• Działanie na ośrodkowy układ nerwowy – alkohol ma działanie depresyjne na OUN, co może nasilać działania niepożądane ze strony układu nerwowego związane z leczeniem fingolimodem
• Wpływ na funkcje wątroby – fingolimod może powodować wzrost aktywności enzymów wątrobowych, a alkohol może nasilać to działanie

Z uwagi na brak szczegółowych badań dotyczących tej interakcji, zaleca się zachowanie ostrożności przy jednoczesnym spożywaniu alkoholu podczas terapii fingolimodem. Pacjenci powinni być poinformowani o potencjalnym ryzyku nasilenia działań niepożądanych, szczególnie tych dotyczących ośrodkowego układu nerwowego oraz wątroby.

Tabela interakcji fingolimodu z innymi lekami