Specjalne ostrzeżenia
Fingolimod Aristo

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Fingolimod Aristo, ze względu na swój mechanizm działania i profil bezpieczeństwa, wymaga szczególnej uwagi podczas stosowania u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące potencjalnych zagrożeń oraz środków ostrożności, które należy podjąć podczas leczenia tym produktem leczniczym¹.

Wpływ na rytm serca – bradyarytmia

Rozpoczęcie leczenia fingolimodem powoduje przemijające zmniejszenie częstości akcji serca i może być związane z wydłużeniem przewodzenia przedsionkowo-komorowego. W skrajnych przypadkach może dojść do przemijającego, samoistnie ustępującego pełnego bloku przedsionkowo-komorowego².

Spowolnienie akcji serca pojawia się w ciągu godziny od podania pierwszej dawki i osiąga maksimum w ciągu 6 godzin. Efekt ten utrzymuje się w kolejnych dniach, jednak jest zazwyczaj mniej nasilony i słabnie w ciągu następnych tygodni. Podczas ciągłego stosowania leku częstość akcji serca średnio wraca do wartości wyjściowych w ciągu jednego miesiąca³.

Monitorowanie pacjenta po podaniu pierwszej dawki

Ze względu na ryzyko bradyarytmii, u wszystkich pacjentów należy wykonać następujące badania:

• Badanie EKG i pomiar ciśnienia krwi przed i po 6 godzinach od podania pierwszej dawki
• Monitorowanie przez 6 godzin w kierunku objawów bradykardii z cogodzinnym pomiarem tętna i ciśnienia krwi
• Zaleca się prowadzenie ciągłego (w czasie rzeczywistym) monitorowania za pomocą badania EKG w tym 6-godzinnym okresie⁴

Te same środki ostrożności należy zachować podczas zmiany dawki dobowej z 0,25 mg na 0,5 mg⁵.

Monitorowanie należy przedłużyć powyżej 6 godzin w następujących sytuacjach:

• Jeśli po 6 godzinach częstość akcji serca jest najmniejsza od chwili podania pierwszej dawki
• Jeśli po 6 godzinach częstość akcji serca wynosi <45 uderzeń na minutę u pacjentów dorosłych, <55 uderzeń na minutę u dzieci i młodzieży w wieku 12 lat i starszych lub <60 uderzeń na minutę u dzieci w wieku od 10 do mniej niż 12 lat
• Jeśli zapis EKG wskazuje na wystąpienie nowego bloku przedsionkowo-komorowego co najmniej II stopnia
• Jeśli odstęp QTc wynosi ≥500 msec⁶

Wystąpienie bloku przedsionkowo-komorowego III stopnia w jakimkolwiek momencie leczenia wymaga przedłużonego monitorowania (co najmniej obserwacji pacjenta do następnego dnia)⁷.

Przeciwwskazania i środki ostrożności dotyczące rytmu serca

Fingolimod Aristo nie powinien być stosowany u pacjentów z:

• Blokiem zatokowo-przedsionkowym
• Objawową bradykardią w wywiadzie
• Nawracającymi omdleniami
• Zatrzymaniem akcji serca
• Istotnym wydłużeniem QT (QTc>470 msec [dorosłe kobiety], QTc >460 msec [dzieci i młodzież płci żeńskiej] lub >450 msec [dorośli mężczyźni oraz dzieci i młodzież płci męskiej])
• Niekontrolowanym nadciśnieniem
• Ciężkim bezdechem sennym⁸

W tych przypadkach leczenie należy rozważać tylko jeśli przewidywane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko, a przed rozpoczęciem terapii należy skonsultować się z kardiologiem w celu określenia najbardziej odpowiedniego sposobu monitorowania pacjenta⁹.

Interakcje z lekami wpływającymi na czynność serca

Doświadczenie ze stosowaniem fingolimodu jest ograniczone u pacjentów otrzymujących jednocześnie:

• Leki beta-adrenolityczne
• Inhibitory kanału wapniowego spowalniające czynność serca (takie jak werapamil lub diltiazem)
• Inne substancje mogące zmniejszać częstość akcji serca (np. iwabradyna, digoksyna, środki hamujące aktywność cholinesterazy lub pilokarpina)¹⁰

Nie należy rozpoczynać leczenia produktem Fingolimod Aristo u pacjentów przyjmujących jednocześnie powyższe substancje. Jeśli rozważa się leczenie fingolimodem, należy skonsultować się z kardiologiem odnośnie zmiany terapii na leki niepowodujące zmniejszenia częstości akcji serca przed rozpoczęciem stosowania fingolimodu¹¹.

Wpływ na odporność i ryzyko zakażeń

Fingolimod wykazuje działanie immunosupresyjne, które sprawia, że pacjenci są podatni na ryzyko zakażeń, w tym zakażeń oportunistycznych mogących prowadzić do śmierci, a także zwiększa ryzyko rozwoju chłoniaków i innych nowotworów złośliwych, zwłaszcza skóry. Lekarze powinni uważnie monitorować pacjentów, zwłaszcza tych z chorobami współistniejącymi lub czynnikami ryzyka, takimi jak wcześniejsza terapia immunosupresyjna¹².

Badania laboratoryjne przed rozpoczęciem leczenia

Przed rozpoczęciem leczenia produktem Fingolimod Aristo konieczne jest wykonanie:

• Aktualnego (z ostatnich 6 miesięcy) wyniku pełnej morfologii krwi
• Oceny odporności na wirus ospy wietrznej i półpaśca (VZV)
• Badania aktywności enzymów wątrobowych i stężenia bilirubiny
• Badania MRI wyjściowego (zazwyczaj z ostatnich 3 miesięcy)¹³

U pacjentów z ujemnym wynikiem badania na obecność przeciwciał przeciwko VZV, zaleca się przeprowadzenie pełnego cyklu szczepienia przeciwko ospie przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem. Leczenie należy rozpocząć po upływie miesiąca od szczepienia, aby umożliwić rozwinięcie pełnego efektu działania szczepionki¹⁴.

Monitorowanie podczas leczenia

Podczas leczenia fingolimodem zaleca się:

• Kontrolę morfologii krwi w 3. miesiącu leczenia, a następnie co najmniej raz na rok
• Kontrolę aktywności enzymów wątrobowych i stężenia bilirubiny w 1., 3., 6., 9. i 12. miesiącu leczenia, a następnie okresowo
• Ocenę okulistyczną po 3-4 miesiącach od rozpoczęcia leczenia (w celu wykrycia obrzęku plamki)
• Regularną kontrolę ciśnienia krwi
• Obserwację skóry pod kątem zmian nowotworowych co 6-12 miesięcy¹⁵

Ciężkie zakażenia oportunistyczne

Podczas leczenia fingolimodem obserwowano poważne, niekiedy śmiertelne zakażenia oportunistyczne, w tym:

• Zakażenia wirusem herpes (HSV, VZV) – zapalenie mózgu, zapalenie opon mózgowych, zapalenie opon mózgowych i mózgu
• Kryptokokowe zapalenie opon mózgowych
• Postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię (PML) związaną z wirusem JC¹⁶

W przypadku wystąpienia ciężkiego zakażenia należy rozważyć wstrzymanie leczenia fingolimodem i wdrożyć odpowiednie postępowanie diagnostyczne i terapeutyczne. Pacjenci z objawami zakażenia wymagają szybkiej oceny lekarskiej i w razie potrzeby konsultacji specjalistycznej¹⁷.

Uszkodzenie wątroby

U pacjentów leczonych fingolimodem raportowano przypadki zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych (szczególnie ALT, ale także GGT i AST), a nawet ciężkiego uszkodzenia wątroby wymagającego przeszczepienia. Objawy te mogą wystąpić zarówno wkrótce po rozpoczęciu terapii, jak i po długotrwałym stosowaniu¹⁸.

Leczenie fingolimodem należy przerwać w następujących sytuacjach:

• Jeśli aktywność aminotransferaz wątrobowych zwiększy się bardziej niż 5-krotnie powyżej górnej granicy normy (GGN)
• Jeśli aktywność aminotransferaz wątrobowych zwiększy się co najmniej 3-krotnie powyżej GGN i jednocześnie zwiększy się stężenie bilirubiny w surowicy
• W przypadku wystąpienia objawów uszkodzenia wątroby (nudności, wymioty, ból brzucha, zmęczenie, brak apetytu, żółtaczka, ciemne zabarwienie moczu)¹⁹

Obrzęk plamki

Obrzęk plamki zgłaszano u 0,5% pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg, głównie w ciągu pierwszych 3-4 miesięcy leczenia. Z tego względu zaleca się wykonanie badania okulistycznego po 3-4 miesiącach od rozpoczęcia terapii²⁰.

Pacjenci ze zwiększonym ryzykiem obrzęku plamki to:

• Pacjenci z wywiadem zapalenia błony naczyniowej oka
• Pacjenci z cukrzycą²¹

U tych pacjentów zaleca się badanie okulistyczne przed rozpoczęciem leczenia oraz regularne badania kontrolne podczas terapii. Jeśli pacjent zgłasza zaburzenia widzenia, należy przeprowadzić badanie dna oka obejmujące plamkę²².

W przypadku wystąpienia obrzęku plamki zaleca się przerwanie leczenia fingolimodem. Przed ewentualnym wznowieniem terapii po ustąpieniu obrzęku należy starannie rozważyć stosunek korzyści do ryzyka²³.

Nowotwory złośliwe

Nowotwory skóry

U pacjentów leczonych fingolimodem zgłaszano występowanie różnych nowotworów skóry, w tym:

• Raka podstawnokomórkowego (BCC)
• Czerniaka złośliwego
• Raka kolczystokomórkowego
• Mięsaka Kaposiego
• Raka z komórek Merkla²⁴

Pacjentów należy pouczyć o konieczności ochrony przed ekspozycją na światło słoneczne. Nie powinni oni również otrzymywać fototerapii promieniowaniem UV-B ani fotochemioterapii PUVA²⁵.

Chłoniaki

W badaniach klinicznych i po wprowadzeniu fingolimodu do obrotu zgłaszano przypadki chłoniaków różnego typu, w tym:

• Chłoniaków nieziarniczych
• Chłoniaków z komórek B
• Chłoniaków z komórek T
• Skórnego chłoniaka z komórek T (ziarniniak grzybiasty)
• Chłoniaka związanego z wirusem Epstein-Barr²⁶

Populacje szczególne

Dzieci i młodzież

Profil bezpieczeństwa fingolimodu u dzieci i młodzieży jest podobny jak u dorosłych, jednak należy zwrócić uwagę na dodatkowe aspekty:

• W badaniach klinicznych u dzieci i młodzieży zaobserwowano większą częstość napadów drgawkowych, lęku, obniżonego nastroju i depresji w porównaniu z interferonem beta-1a
• Należy zachować szczególną ostrożność u dzieci w wieku 10-12 lat, o masie ciała poniżej 40 kg lub w stadium <2 w skali Tannera, ze względu na ograniczone dane kliniczne²⁷

Kobiety w wieku rozrodczym

Fingolimod jest przeciwwskazany podczas ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji ze względu na ryzyko dla płodu. Przed rozpoczęciem leczenia kobiety w wieku rozrodczym muszą:

• Zostać poinformowane o ryzyku dla płodu
• Mieć ujemny wynik testu ciążowego
• Stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia i przez 2 miesiące po jego zakończeniu²⁸

Przerwanie leczenia

Po zaprzestaniu leczenia fingolimodem eliminacja leku z organizmu może trwać do dwóch miesięcy. W tym czasie należy nadal zachować ostrożność dotyczącą potencjalnych zakażeń i innych działań niepożądanych²⁹.

W przypadku podjęcia decyzji o przerwaniu leczenia, należy pamiętać, że:

• Potrzebne jest 6 tygodni przerwy, aby fingolimod został usunięty z organizmu
• Liczba limfocytów zwykle wraca do normy w ciągu 1-2 miesięcy, ale pełna regeneracja może trwać dłużej
• Rozpoczynanie innych leków immunosupresyjnych wkrótce po przerwaniu fingolimodu może prowadzić do działań addycyjnych na układ immunologiczny
• Istnieje ryzyko nawrotu aktywności choroby (efekt z odbicia) po zakończeniu leczenia, zwłaszcza w ciągu 12 tygodni³⁰

Inne ważne ostrzeżenia

Wpływ na ciśnienie tętnicze

U pacjentów leczonych fingolimodem obserwowano średnie zwiększenie ciśnienia skurczowego o około 3 mmHg, a rozkurczowego o około 1 mmHg. Wzrost ten pojawia się po około miesiącu od rozpoczęcia leczenia i utrzymuje się podczas terapii³¹.

Wpływ na układ oddechowy

Podczas leczenia fingolimodem obserwowano niewielkie, zależne od dawki zmniejszenie pierwszosekundowej natężonej objętości wydechowej (FEV1) i zdolności dyfuzyjnej dla tlenku węgla (DLCO). Zmiany te pojawiały się od 1. miesiąca leczenia i utrzymywały na stabilnym poziomie³².

Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii

W badaniach klinicznych i po wprowadzeniu fingolimodu do obrotu zgłaszano rzadkie przypadki zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES). Objawy tego zespołu obejmują:

• Silny ból głowy o nagłym początku
• Nudności i wymioty
• Zmiany stanu psychicznego
• Zaburzenia widzenia
• Napady drgawkowe³³

W przypadku podejrzenia PRES, leczenie fingolimodem należy przerwać³⁴.

Zmiany guzopodobne

Po wprowadzeniu fingolimodu do obrotu zgłaszano rzadkie przypadki zmian guzopodobnych w przebiegu rzutu stwardnienia rozsianego. W przypadku ciężkich rzutów należy wykonać badanie MRI, aby wykluczyć obecność takich zmian³⁵.