Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Fingolimod Aristo

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa fingolimodu przeprowadzono na różnych gatunkach zwierząt, w tym myszach, szczurach, psach i małpach. Badania te dostarczyły istotnych danych na temat profilu bezpieczeństwa substancji przed wprowadzeniem jej do badań klinicznych i stosowania u ludzi.¹

Główne narządy docelowe w badaniach toksyczności

W trakcie badań przedklinicznych zidentyfikowano kilka głównych narządów docelowych, na które fingolimod wywierał działanie:²

• Układ limfatyczny – obserwowano limfopenię oraz zanik tkanki limfoidalnej
• Płuca – stwierdzono przyrost masy oraz hipertrofię mięśni gładkich na połączeniu oskrzelowo-pęcherzykowym
• Serce – wykazano ujemny efekt chronotropowy (zmniejszenie częstości akcji serca), wzrost ciśnienia krwi, zmiany okołonaczyniowe oraz zwyrodnienie mięśnia sercowego

Dodatkowo, u szczurów zaobserwowano zmiany w obrębie naczyń krwionośnych (waskulopatia) po podaniu dawek 0,15 mg/kg masy ciała i większych w badaniu trwającym 2 lata. Ekspozycja układowa przy tej dawce stanowiła około 4-krotność ekspozycji (AUC) u ludzi po podaniu dawki terapeutycznej 0,5 mg na dobę.³

Potencjał rakotwórczy

Przeprowadzono długoterminowe badania oceniające potencjał rakotwórczy fingolimodu na dwóch gatunkach zwierząt. W 2-letnim badaniu na szczurach nie stwierdzono dowodów na działanie rakotwórcze, nawet przy zastosowaniu maksymalnej tolerowanej dawki 2,5 mg/kg masy ciała, co odpowiadało około 50-krotności wielkości układowej ekspozycji (AUC) u ludzi po podaniu dawki terapeutycznej 0,5 mg.⁴

Natomiast w analogicznym 2-letnim badaniu przeprowadzonym na myszach zaobserwowano zwiększenie częstości występowania chłoniaków złośliwych przy dawkach 0,25 mg/kg masy ciała i większych, co odpowiadało około 6-krotności wielkości układowej ekspozycji (AUC) u ludzi przyjmujących dawkę 0,5 mg na dobę.⁵

Potencjał mutagenny i klastogenny

W przeprowadzonych badaniach genotoksyczności fingolimod nie wykazywał działania mutagennego ani klastogennego, co wskazuje na brak potencjału do wywoływania zmian w materiale genetycznym.⁶

Wpływ na rozród i płodność

Badania wpływu fingolimodu na płodność szczurów nie wykazały niekorzystnych skutków nawet przy zastosowaniu największej testowanej dawki (10 mg/kg masy ciała), która odpowiadała około 150-krotności wielkości układowej ekspozycji (AUC) u ludzi po podaniu dawki terapeutycznej 0,5 mg na dobę. Lek nie wpływał na liczbę i ruchliwość plemników ani na płodność samców i samic szczurów.⁷

Potencjał teratogenny

Fingolimod wykazał działanie teratogenne u szczurów po podaniu dawek w wysokości 0,1 mg/kg masy ciała lub większych. Ekspozycja na fingolimod u szczurów po podaniu tej dawki była porównywalna z ekspozycją u pacjentów przyjmujących dawkę terapeutyczną 0,5 mg. Do najczęstszych wad wrodzonych trzewnych obserwowanych u płodów szczurów należały:⁸

• Przetrwały pień tętniczy
• Wada przegrody komorowej

W przypadku królików pełna ocena działania teratogennego nie była możliwa ze względu na znaczną toksyczność fingolimodu w tej grupie zwierząt. Jednak po podaniu dawek 1,5 mg/kg masy ciała i większych zaobserwowano zwiększoną śmiertelność zarodka i płodu. Dodatkowo, po podaniu dawki 5 mg/kg masy ciała odnotowano zmniejszenie liczby żywych płodów oraz opóźnienia wzrostu płodów. Ekspozycja na fingolimod u królików po podaniu tych dawek była porównywalna z ekspozycją u pacjentów przyjmujących dawkę terapeutyczną.⁹

Badania rozwoju pourodzeniowego

W badaniach rozwoju pourodzeniowego u szczurów zaobserwowano zmniejszenie przeżycia miotu pokolenia F1 we wczesnym okresie poporodowym przy zastosowaniu dawek niepowodujących toksycznych działań na organizm matki. Jednakże nie stwierdzono wpływu leczenia fingolimodem na:¹⁰

• Masę ciała pokolenia F1
• Rozwój pokolenia F1
• Zachowanie pokolenia F1
• Płodność pokolenia F1

Przenikanie przez bariery biologiczne

Badania wykazały, że fingolimod przenika do mleka leczonych zwierząt w okresie laktacji w stężeniach od 2- do 3-krotnie większych od stężeń oznaczanych w osoczu matki. Ponadto stwierdzono, że fingolimod i jego metabolity przenikają przez łożysko u ciężarnych królików.¹¹

Badania toksyczności na młodych osobnikach

Przeprowadzono dwa badania dotyczące toksyczności fingolimodu na młodych osobnikach szczurów. Wyniki tych badań wykazały:¹²

• Niewielki wpływ na odpowiedź neurobehawioralną
• Opóźnione dojrzewanie płciowe
• Osłabioną odpowiedź immunologiczną na powtarzane bodźcowanie hemocyjaniną (ang. keyhole limpet haemocyanin, KLH)

Powyższe działania nie zostały uznane za istotne działania niepożądane. Ogólnie, efekty farmakologiczne fingolimodu obserwowane u młodych osobników szczurów były porównywalne z działaniami obserwowanymi u dorosłych osobników tego gatunku przy zastosowaniu podobnych dawek, z wyjątkiem:¹³

• Zmian w mineralnej gęstości kości obserwowanych po podaniu dawek 1,5 mg/kg masy ciała i większych
• Zaburzeń neurobehawioralnych (osłabiona reakcja wzdrygnięcia na bodziec akustyczny) obserwowanych po podaniu dawek 1,5 mg/kg masy ciała i większych
• Braku przerostu tkanki mięśniowej gładkiej w płucach u młodych osobników szczura, w przeciwieństwie do osobników dorosłych