Działania niepożądane fingolimodu – profil bezpieczeństwa

Fingolimod stanowi skuteczną opcję terapeutyczną w leczeniu stwardnienia rozsianego, jednak jak każdy lek, wiąże się z występowaniem działań niepożądanych. Niniejszy artykuł przedstawia szczegółową analizę profilu bezpieczeństwa fingolimodu, opartą na wynikach badań klinicznych oraz danych zgromadzonych po wprowadzeniu leku do obrotu.¹

Ogólny profil bezpieczeństwa

Ocena bezpieczeństwa fingolimodu opiera się głównie na danych z badań klinicznych D2301 (FREEDOMS) oraz D2309 (FREEDOMS II). Działania niepożądane wynikające z doświadczenia po dopuszczeniu do obrotu fingolimodu pochodzą zarówno ze zgłoszeń spontanicznych, jak i z danych literaturowych.²

Najczęściej występujące działania niepożądane (z częstością ≥10%) podczas stosowania fingolimodu w dawce 0,5 mg to:³

• Ból głowy (24,5%)
• Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (15,2%)
• Biegunka (12,6%)
• Kaszel (12,3%)
• Grypa (11,4%)
• Zapalenie zatok (10,9%)
• Ból pleców (10,0%)

Szczegółowa charakterystyka działań niepożądanych

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

W badaniach klinicznych w stwardnieniu rozsianym całkowita częstość zakażeń (65,1%) po podaniu fingolimodu w dawce 0,5 mg była podobna jak po podaniu placebo. Jednak u pacjentów leczonych fingolimodem częściej występowały zakażenia dolnych dróg oddechowych, głównie zapalenie oskrzeli i zapalenie płuc, a w mniejszym stopniu zakażenia herpeswirusami.⁴

Zgłaszano przypadki rozsianych zakażeń herpeswirusami, w tym przypadki śmiertelne. Po wprowadzeniu fingolimodu do obrotu raportowano zakażenia drobnoustrojami oportunistycznymi, takimi jak:⁵

• Wirusy:
  • Wirus ospy wietrznej i półpaśca (VZV)
  • Wirus JC (Johna Cunninghama) wywołujący postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię
  • Wirus opryszczki pospolitej (HSV)
• Grzyby:
  • Kryptokoki, w tym kryptokokowe zapalenie opon mózgowych
• Bakterie:
  • Atypowe mykobakterie

Niektóre z tych zakażeń miały przebieg śmiertelny.⁶

Obrzęk plamki

W badaniach klinicznych obrzęk plamki występował u 0,5% pacjentów leczonych zalecaną dawką 0,5 mg fingolimodu. Większość przypadków miała miejsce w ciągu pierwszych 3-4 miesięcy leczenia. Niektórzy pacjenci zgłaszali objawy takie jak nieostre widzenie lub pogorszenie ostrości wzroku, natomiast u innych obrzęk plamki był bezobjawowy i został rozpoznany podczas rutynowego badania okulistycznego.⁷

Obrzęk plamki na ogół ulegał poprawie lub ustępował samoistnie po przerwaniu leczenia fingolimodu. Istotne jest, że ryzyko wystąpienia obrzęku plamki jest znacząco zwiększone u pacjentów z zapaleniem błony naczyniowej oka w wywiadzie (17% u pacjentów z dodatnim wywiadem wobec 0,6% bez takiego wywiadu).⁸

U pacjentów z cukrzycą, która jest czynnikiem ryzyka obrzęku plamki, leczenie fingolimodem w dawkach 2,5 mg i 5 mg (w badaniach dotyczących przeszczepów nerek) spowodowało 2-krotne zwiększenie częstości występowania tego powikłania.⁹

Bradyarytmia

Rozpoczęcie leczenia fingolimodem powoduje przemijające spowolnienie częstości akcji serca i może być związane ze zwolnieniem przewodzenia przedsionkowo-komorowego. W badaniach klinicznych maksymalne spowolnienie częstości akcji serca obserwowano w ciągu 6 godzin od rozpoczęcia leczenia, z redukcją średniej częstości akcji serca o 12-13 uderzeń na minutę po podaniu fingolimodu w dawce 0,5 mg.¹⁰

U pacjentów stosujących fingolimod w dawce 0,5 mg częstość akcji serca poniżej 40 uderzeń na minutę u osób dorosłych i poniżej 50 uderzeń na minutę u dzieci i młodzieży obserwowano rzadko. Bradykardia była zazwyczaj bezobjawowa, jednak u niektórych pacjentów występowały łagodne lub umiarkowane objawy, takie jak niedociśnienie, zawroty głowy, uczucie zmęczenia i/lub kołatania serca, które ustępowały w ciągu pierwszych 24 godzin od rozpoczęcia leczenia.¹¹

W badaniach klinicznych po rozpoczęciu leczenia obserwowano także zaburzenia przewodzenia przedsionkowo-komorowego:¹²

• Blok przedsionkowo-komorowy pierwszego stopnia (wydłużenie odstępu PR w EKG) wystąpił u 4,7% pacjentów dorosłych przyjmujących fingolimod w dawce 0,5 mg
• Blok przedsionkowo-komorowy drugiego stopnia wykryto u mniej niż 0,2% pacjentów dorosłych stosujących fingolimod w dawce 0,5 mg

Po wprowadzeniu fingolimodu do obrotu odnotowano pojedyncze zgłoszenia przemijającego, samoistnie ustępującego, pełnego bloku przedsionkowo-komorowego podczas sześciogodzinnej obserwacji pacjenta po podaniu pierwszej dawki leku. Zgłaszano także pojedyncze przypadki występujące z opóźnieniem w ciągu pierwszych 24 godzin, w tym przemijającą asystolię i zgon z niewyjaśnionej przyczyny.¹³

Wpływ na ciśnienie krwi

Stosowanie fingolimodu w dawce 0,5 mg było związane ze średnim zwiększeniem o około 3 mmHg skurczowego ciśnienia krwi oraz o około 1 mmHg rozkurczowego ciśnienia krwi, obserwowanym po około miesiącu od rozpoczęcia leczenia. Ten wzrost utrzymywał się w miarę kontynuowania terapii. Nadciśnienie tętnicze zgłaszano u 6,5% pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg oraz u 3,3% pacjentów otrzymujących placebo.¹⁴

Po wprowadzeniu fingolimodu do obrotu zgłaszano przypadki nadciśnienia w pierwszym miesiącu po rozpoczęciu leczenia oraz pierwszego dnia leczenia, które mogą wymagać podania leków przeciwnadciśnieniowych lub odstawienia fingolimodu.¹⁵

Wpływ na czynność wątroby

U pacjentów leczonych fingolimodem zgłaszano zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. W badaniach klinicznych u 8% oraz 1,8% dorosłych pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg wystąpiło bezobjawowe zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT) w surowicy krwi odpowiednio o ≥3x GGN (górna granica normy) i ≥5x GGN.¹⁶

Zwiększenie aktywności ALT odnotowywano w całym okresie leczenia, chociaż większość przypadków występowała w ciągu pierwszych 12 miesięcy. Aktywność ALT w surowicy powracała do normy w ciągu około 2 miesięcy po przerwaniu leczenia. U niewielkiej liczby pacjentów ze zwiększeniem aktywności ALT ≥5x GGN, którzy kontynuowali leczenie fingolimodem, aktywność enzymów wróciła do normy po około 5 miesiącach.¹⁷

Zaburzenia układu nerwowego

W badaniach klinicznych obserwowano rzadkie zdarzenia dotyczące układu nerwowego u pacjentów leczonych fingolimodem w większych dawkach (1,25 lub 5,0 mg), w tym udary niedokrwienne i krwotoczne oraz nietypowe zaburzenia neurologiczne, takie jak incydenty zbliżone do ostrego rozsianego zapalenia mózgu i rdzenia (ADEM).¹⁸

Przypadki drgawek, w tym stanu padaczkowego, były zgłaszane po zastosowaniu fingolimodu zarówno w badaniach klinicznych, jak i po wprowadzeniu go do obrotu.¹⁹

Wpływ na układ oddechowy

Podczas leczenia fingolimodem obserwowano nieznaczne, zależne od dawki zmniejszenie wartości natężonej objętości wydechowej (FEV1) i zdolności dyfuzyjnej płuc dla tlenku węgla (DLCO), które pojawiały się już w 1. miesiącu terapii, a następnie ulegały stabilizacji. W 24. miesiącu procentowe zmniejszenie przewidywanej FEV1 względem wartości wyjściowych wynosiło 2,7% dla fingolimodu 0,5 mg oraz 1,2% dla placebo. Różnica ta uległa zatarciu po zakończeniu leczenia.²⁰

Zmniejszenie DLCO w miesiącu 24. wyniosło 3,3% dla fingolimodu 0,5 mg oraz 2,7% dla placebo.²¹

Nowotwory

W związku ze stosowaniem fingolimodu obserwowano przypadki różnych typów chłoniaków, zarówno w badaniach klinicznych, jak i po wprowadzeniu leku do obrotu, w tym śmiertelny przypadek chłoniaka z komórek B związanego z obecnością wirusa Epstein-Barr (EBV).²²

Częstość występowania chłoniaków nieziarniczych (z komórek B i T) była większa w badaniach klinicznych niż spodziewana w populacji ogólnej. Po wprowadzeniu fingolimodu do obrotu zgłaszano także przypadki chłoniaków z komórek T, w tym chłoniaki skórne z limfocytów T (ziarniniak grzybiasty).²³

Zespół hemofagocytarny

U pacjentów leczonych fingolimodem zgłaszano bardzo rzadkie przypadki zespołu hemofagocytarnego zakończone zgonem w przebiegu zakażeń. Jest to rzadka choroba opisywana w związku z zakażeniami, immunosupresją oraz różnymi chorobami autoimmunologicznymi.²⁴

Bezpieczeństwo stosowania u dzieci i młodzieży

Profil bezpieczeństwa fingolimodu u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do mniej niż 18 lat) był ogólnie podobny do profilu obserwowanego u pacjentów dorosłych. Jednak w badaniu z udziałem tej grupy wiekowej obserwowano więcej zaburzeń neurologicznych i psychicznych.²⁵

Przypadki napadów drgawkowych zgłaszano u 5,6% pacjentów leczonych fingolimodem oraz u 0,9% pacjentów leczonych interferonem beta-1a. Ponadto, w tej populacji depresja i lęk występują z większą częstością. U pacjentów pediatrycznych stosujących fingolimod odnotowano również łagodne, pojedyncze przypadki zwiększonego stężenia bilirubiny.²⁶

Szczegółowa tabela działań niepożądanych związanych ze stosowaniem fingolimodu

Sposób zgłaszania podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49-21-301, fax: + 48 22 49-21-309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl²⁷

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.²⁸