Właściwości farmakokinetyczne
Fingolimod Aristo 0,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne fingolimodu

Dane farmakokinetyczne fingolimodu pochodzą z badań przeprowadzonych wśród zdrowych dorosłych ochotników, dorosłych pacjentów po przeszczepieniu nerki oraz dorosłych pacjentów ze stwardnieniem rozsianym. Za skuteczność terapeutyczną leku odpowiada jego aktywny metabolit – fosforan fingolimodu.¹

Wchłanianie

Fingolimod charakteryzuje się powolnym wchłanianiem, z czasem osiągnięcia maksymalnego stężenia w surowicy (t_max) wynoszącym 12-16 godzin. Stopień wchłaniania jest wysoki (≥85%), a biodostępność bezwzględna po podaniu doustnym wynosi 93% (95% przedział ufności: 79-111%). Stężenia we krwi w stanie stacjonarnym są osiągane w ciągu 1-2 miesięcy po rozpoczęciu dawkowania raz na dobę i są około 10-krotnie wyższe niż po podaniu dawki początkowej.²

Spożywanie pokarmu nie wpływa istotnie na farmakokinetykę fingolimodu. Obserwuje się jedynie nieznaczne zmniejszenie C_max fosforanu fingolimodu o 34%, natomiast pole pod krzywą stężenia leku (AUC) pozostaje niezmienione. Z tego względu fingolimod może być przyjmowany niezależnie od posiłków.³

Dystrybucja

Fingolimod charakteryzuje się znaczną dystrybucją w krwinkach czerwonych, z odsetkiem dystrybucji do komórek krwi wynoszącym 86%. Fosforan fingolimodu wykazuje mniejszy wychwyt w komórkach krwi, wynoszący <17%. Zarówno fingolimod, jak i jego aktywny metabolit w wysokim stopniu wiążą się z białkami osocza (>99%).<sup data-drug="Fingolimod Aristo" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Fingolimod podlega znacznej dystrybucji w krwinkach czerwonych, a odsetek ich dystrybucji do komórek krwi wynosi 86%. Fosforan fingolimodu charakteryzuje się mniejszym wychwytem w komórkach krwi, wynoszącym 99%).”>4

Lek charakteryzuje się dużą objętością dystrybucji wynoszącą około 1200±260 litrów, co wskazuje na intensywną dystrybucję do tkanek. Badania z użyciem znakowanego radioaktywnie analogu fingolimodu wykazały, że lek przenika przez barierę krew-mózg. Dodatkowe badania z udziałem mężczyzn ze stwardnieniem rozsianym przyjmujących fingolimod w dawce 0,5 mg na dobę wykazały, że stężenie fingolimodu i jego aktywnego metabolitu w ejakulacie w stanie stacjonarnym jest około 10 000 razy mniejsze niż podana doustna dawka leku.⁵

Metabolizm

W organizmie człowieka fingolimod jest przekształcany poprzez odwracalną stereoselektywną fosforylację do farmakologicznie czynnego (S)-enancjomeru fosforanu fingolimodu. Eliminacja fingolimodu zachodzi głównie poprzez biotransformację oksydacyjną, katalizowaną przede wszystkim przez izoenzym CYP4F2 oraz prawdopodobnie inne izoenzymy, a następnie lek ulega rozkładowi do nieaktywnych metabolitów, w mechanizmie podobnym do metabolizmu kwasów tłuszczowych. Podczas metabolizmu powstają również farmakologicznie nieaktywne, niepolarne analogi ceramidowe fingolimodu.⁶

Główny enzym biorący udział w metabolizmie fingolimodu nie został jednoznacznie określony i może nim być zarówno CYP4F2, jak i CYP3A4.⁷

Badania z zastosowaniem znakowanego radioaktywnie fingolimodu [¹⁴C] wykazały, że po jednokrotnym podaniu doustnym, głównymi składnikami we krwi, związanymi z fingolimodem, są: sam fingolimod (23%), fosforan fingolimodu (10%) oraz metabolity nieaktywne – kwas karboksylowy M3 (8%), ceramid M29 (9%) oraz ceramid M30 (7%).⁸

Eliminacja

Klirens fingolimodu z krwi wynosi 6,3±2,3 l/h, a przeciętny końcowy okres półtrwania (t_1/2) wynosi 6-9 dni. Stężenia fingolimodu i jego aktywnego metabolitu zmniejszają się jednocześnie w fazie terminalnej, dając podobne okresy półtrwania dla obu substancji.⁹

Po podaniu doustnym około 81% dawki ulega powolnemu wydaleniu z moczem w postaci nieaktywnych metabolitów. Fingolimod i fosforan fingolimodu nie są wydalane z moczem w postaci niezmienionej, natomiast są obecne w kale, w ilościach odpowiadających mniej niż 2,5% dawki dla każdego z nich. Po 34 dniach możliwe jest odzyskanie 89% podanej dawki.¹⁰

Liniowość

Stężenia fingolimodu i fosforanu fingolimodu zwiększają się w sposób proporcjonalny do dawki po wielokrotnym podawaniu dawki 0,5 mg lub dawki 1,25 mg raz na dobę, co wskazuje na farmakokinetykę liniową w tym zakresie dawkowania.¹¹

Charakterystyka w szczególnych grupach pacjentów

Płeć, grupy etniczne i zaburzenia czynności nerek

Parametry farmakokinetyczne fingolimodu i fosforanu fingolimodu nie różnią się w zależności od płci czy przynależności do grup etnicznych. Nie obserwuje się również istotnych zmian u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu od łagodnego do ciężkiego.¹²

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby obserwowane są istotne zmiany w farmakokinetyce fingolimodu. W zależności od stopnia nasilenia zaburzeń wątroby według klasyfikacji Child-Pugh, zaobserwowano następujące zmiany:

Ze względu na obserwowane zmiany farmakokinetyczne, fingolimod jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C wg Child-Pugh). U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby należy zachować ostrożność podczas rozpoczynania terapii.¹³

Pacjenci w podeszłym wieku

Doświadczenie kliniczne oraz dane farmakokinetyczne dotyczące stosowania fingolimodu u pacjentów powyżej 65. roku życia są ograniczone. Z tego względu należy zachować ostrożność stosując fingolimod w tej grupie wiekowej.¹⁴

Dzieci i młodzież

U pacjentów pediatrycznych w wieku 10 lat i starszych obserwuje się wzrost stężenia fosforanu fingolimodu proporcjonalny do dawki w zakresie od 0,25 mg do 0,5 mg. W tej grupie wiekowej stężenie fosforanu fingolimodu w stanie stacjonarnym jest o około 25% mniejsze po codziennym podawaniu dawki 0,25 mg lub 0,5 mg fingolimodu w porównaniu do stężenia obserwowanego u dorosłych pacjentów otrzymujących fingolimod w dawce 0,5 mg raz na dobę.¹⁵

Nie dysponujemy danymi farmakokinetycznymi dla dzieci poniżej 10. roku życia.¹⁶