Właściwości farmakodynamiczne
Fingolimod Aristo 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne fingolimodu

Fingolimod Aristo jest lekiem należącym do grupy farmakoterapeutycznej leków immunosupresyjnych, a dokładniej selektywnych leków immunosupresyjnych, oznaczonym kodem ATC: L04AA27. Stosowany jest w leczeniu ustępująco-nawracającej postaci stwardnienia rozsianego. Lek zawiera fingolimodu chlorowodorek w ilości odpowiadającej 0,5 mg fingolimodu w postaci kapsułki twardej.¹

Mechanizm działania

Fingolimod działa jako modulator receptora sfingozyny-1-fosforanu. Po podaniu doustnym ulega metabolizacji przez kinazę sfingozynową do czynnego metabolitu, fosforanu fingolimodu. Ten aktywny metabolit wykazuje wysokie powinowactwo do receptora sfingozyny-1-fosforanu (S1P) na limfocytach, wiążąc się z nim już w nanomolarnych stężeniach. Istotną cechą fosforanu fingolimodu jest zdolność do przenikania przez barierę krew-mózg, co umożliwia mu wiązanie się z receptorem S1P1 znajdującym się na komórkach nerwowych ośrodkowego układu nerwowego (OUN).²

Działając jako czynnościowy antagonista receptorów S1P na limfocytach, fosforan fingolimodu blokuje ich zdolność do opuszczania węzłów chłonnych. Skutkuje to redystrybucją limfocytów, a nie ich utratą. Badania przeprowadzone na modelach zwierzęcych wykazały, że redystrybucja limfocytów prowadzi do zmniejszenia przenikania chorobotwórczych komórek, w tym prozapalnych limfocytów Th17, do ośrodkowego układu nerwowego. W tym miejscu mogłyby one uczestniczyć w procesach zapalnych i uszkodzeniach tkanki nerwowej. Wyniki badań na zwierzętach oraz doświadczeń in vitro sugerują również, że fingolimod może działać poprzez interakcje z receptorami S1P na komórkach nerwowych.³

Działanie farmakodynamiczne

Podanie fingolimodu w dawce 0,5 mg wywołuje szybki efekt farmakodynamiczny, objawiający się zmniejszeniem liczby limfocytów we krwi obwodowej. W ciągu 4-6 godzin po podaniu pierwszej dawki leku liczba limfocytów spada do około 75% wartości wyjściowych. Kontynuacja codziennego podawania fingolimodu prowadzi do dalszego zmniejszania się liczby limfocytów przez kolejne dwa tygodnie, aż do osiągnięcia wartości minimalnej wynoszącej około 500 komórek/μl (około 30% wartości wyjściowych). U około 18% pacjentów odnotowano co najmniej raz minimalną liczbę limfocytów poniżej 200 komórek/μl.⁴

Istotny jest fakt, że fingolimod wpływa selektywnie na określone populacje limfocytów. Większość limfocytów T i B regularnie migruje przez narządy limfatyczne i to właśnie na te komórki działa lek. Natomiast około 15-20% limfocytów T posiada fenotyp efektorowych komórek pamięci, które nie podlegają krążeniu przez narządy limfatyczne i dlatego pozostają niewrażliwe na działanie fingolimodu. Ta populacja komórek jest istotna dla obwodowego nadzoru immunologicznego.⁵

Po zaprzestaniu leczenia fingolimodem liczba limfocytów obwodowych zaczyna wzrastać już po kilku dniach, a powrót do wartości prawidłowych następuje w ciągu jednego do dwóch miesięcy. Długotrwałe stosowanie fingolimodu powoduje również łagodne zmniejszenie liczby neutrofilów, do około 80% wartości wyjściowych. Lek nie wywiera natomiast wpływu na liczbę monocytów.⁶

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

Rozpoczęcie leczenia fingolimodem wiąże się z przemijającym spowolnieniem częstości akcji serca oraz zwolnieniem przewodzenia przedsionkowo-komorowego. Maksymalne zmniejszenie częstości akcji serca obserwuje się w ciągu 6 godzin od podania pierwszej dawki, przy czym u 70% pacjentów największy efekt chronotropowy ujemny pojawia się już w pierwszym dniu leczenia. W miarę kontynuacji terapii, częstość akcji serca normalizuje się w ciągu jednego miesiąca.⁷

Efekt spowolnienia akcji serca wywołany fingolimodem można odwrócić poprzez podanie pozajelitowe atropiny lub izoprenaliny. Wykazano również, że salmeterol w postaci wziewnej ma niewielkie dodatnie działanie chronotropowe. Warto zauważyć, że podczas rozpoczynania leczenia fingolimodem zwiększa się liczba przedwczesnych skurczów przedsionkowych, jednak bez zwiększenia częstości migotania/trzepotania przedsionków, arytmii komorowych czy ektopii. Co istotne, leczenie fingolimodem nie wpływa na zmniejszenie pojemności minutowej serca, a autonomiczne reakcje serca, takie jak dzienne zmiany częstości akcji serca oraz reakcja na wysiłek, pozostają niezmienione.⁸

W badaniach in vitro przeprowadzonych na świnkach morskich oraz na wyizolowanej aorcie i tętnicy wieńcowej królików analizowano mechanizmy odpowiedzialne za bradykardię i zwężenie naczyń. Stwierdzono, że bradykardia może występować głównie poprzez aktywację dokomórkowego prostowniczego kanału potasowego typu IKACh lub dokomórkowego prostowniczego kanału potasowego aktywowanego białkiem G (IKACh/GIRK). Z kolei zwężenie naczyń wydaje się być związane z udziałem kinazy Rho i mechanizmu zależnego od wapnia.⁹

Receptor S1P4 może częściowo przyczyniać się do obserwowanego efektu, jednak nie jest on głównym receptorem odpowiedzialnym za deplecję limfocytów w narządach limfatycznych.¹⁰

Wpływ na układ oddechowy

Leczenie fingolimodem w dawkach terapeutycznych (0,5 mg i 1,25 mg) stosowanych do dwóch tygodni nie prowadzi do wykrywalnego zwiększenia oporu dróg oddechowych, mierzonego za pomocą natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (FEV1) oraz natężonego przepływu wydechowego (FEF) 25-75. Jednak podanie pojedynczej dawki fingolimodu ≥5 mg (dziesięciokrotność zalecanej dawki) powoduje zależne od dawki zwiększenie oporu dróg oddechowych.¹¹

Wielokrotne podawanie fingolimodu w dawkach 0,5 mg, 1,25 mg lub 5 mg nie wiąże się z zaburzeniami natlenowania ani desaturacją podczas wysiłku. Nie obserwuje się również zwiększonej reaktywności dróg oddechowych na metacholinę. U pacjentów leczonych fingolimodem występuje prawidłowa odpowiedź rozkurczowa na podanie wziewnych beta-agonistów.¹²

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność fingolimodu została potwierdzona w dwóch głównych badaniach klinicznych z zastosowaniem dawek 0,5 mg i 1,25 mg podawanych raz na dobę u dorosłych pacjentów z ustępująco-nawracającą postacią stwardnienia rozsianego (RRMS). Do badań kwalifikowano dorosłych pacjentów, u których wystąpiły co najmniej 2 rzuty choroby w ciągu ostatnich 2 lat lub co najmniej 1 rzut w ciągu ostatniego roku. Wynik w rozszerzonej skali niewydolności ruchowej (EDSS) u tych pacjentów mieścił się w przedziale od 0 do 5,5. Trzecie badanie dotyczące tej samej populacji zostało ukończone po zarejestrowaniu fingolimodu.¹³

Badanie FREEDOMS

Badanie D2301 (FREEDOMS) było 2-letnim, randomizowanym badaniem III fazy przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo, z udziałem 1272 pacjentów. Uczestnicy otrzymywali fingolimod w dawce 0,5 mg (n=425), 1,25 mg (n=429) lub placebo (n=418). Mediana wieku badanych wynosiła 37 lat, czas trwania choroby 6,7 lat, a wyjściowy wynik w skali EDSS 2,0.¹⁴

Głównym punktem końcowym był roczny wskaźnik rzutów, który dla fingolimodu w dawce 0,5 mg wyniósł 0,18, wobec 0,40 w grupie placebo, co oznacza istotną statystycznie redukcję (p<0,001). Nie stwierdzono istotnych różnic w skuteczności pomiędzy dawkami 0,5 mg a 1,25 mg dla żadnego z ocenianych punktów końcowych.¹⁵

Pacjenci, którzy ukończyli 24-miesięczne badanie główne FREEDOMS, mieli możliwość uczestniczenia w badaniu przedłużonym (D2301E1) z zaślepieniem dawkowania leku. Do tego badania włączono 920 pacjentów: 331 kontynuowało leczenie dawką 0,5 mg, 289 pacjentów kontynuowało leczenie dawką 1,25 mg, 155 pacjentów zmieniło leczenie z placebo na dawkę 0,5 mg, a 145 pacjentów zmieniło leczenie z placebo na dawkę 1,25 mg. Po 12 miesiącach (miesiąc 36.) w badaniu nadal uczestniczyło 856 pacjentów (93%).¹⁶

Roczny wskaźnik rzutów (ARR) pomiędzy miesiącem 24. a 36. u pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg w badaniu głównym, którzy kontynuowali leczenie tą samą dawką, wyniósł 0,17 (wobec 0,21 w badaniu głównym). Z kolei ARR u pacjentów, którzy przeszli z grupy placebo na leczenie fingolimodem w dawce 0,5 mg, wyniósł 0,22 (wobec 0,42 w badaniu głównym), co wskazuje na utrzymującą się skuteczność leku.¹⁷

Badanie FREEDOMS 2

Badanie D2309 (FREEDOMS 2) było powtórnym 2-letnim, randomizowanym badaniem III fazy przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo, z udziałem 1083 pacjentów z RRMS. W badaniu uczestniczyło 358 pacjentów przyjmujących fingolimod w dawce 0,5 mg, 370 pacjentów stosujących dawkę 1,25 mg oraz 355 pacjentów przyjmujących placebo. Mediany wartości parametrów demograficznych wynosiły: wiek 41 lat, czas trwania choroby 8,9 lat, a wyjściowy wynik w skali EDSS 2,5.¹⁸

Badanie TRANSFORMS

Badanie D2302 (TRANSFORMS) było rocznym, randomizowanym badaniem III fazy przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z podwójnym pozorem, kontrolowanym substancją czynną (interferonem beta-1a), w którym uczestniczyło 1280 pacjentów. W badaniu 429 pacjentów otrzymywało fingolimod w dawce 0,5 mg, 420 pacjentów przyjmowało dawkę 1,25 mg, a 431 pacjentów stosowało interferon beta-1a w dawce 30 mikrogramów podawany domięśniowo raz na tydzień. Mediana wieku badanych wynosiła 36 lat, czas trwania choroby 5,9 lat, a wyjściowy wynik w skali EDSS 2,0.¹⁹

Także w przypadku tego badania przeprowadzono fazę przedłużoną (D2302E1) z zaślepieniem dawkowania leku. Do badania przedłużonego włączono w sumie 1030 pacjentów, przy czym 3 osoby nie otrzymały leczenia. Spośród uczestników, 356 pacjentów kontynuowało leczenie fingolimodem w dawce 0,5 mg, 330 pacjentów kontynuowało leczenie dawką 1,25 mg, 167 pacjentów zmieniło leczenie z interferonu beta-1a na fingolimod w dawce 0,5 mg, a 174 pacjentów przeszło z interferonu beta-1a na fingolimod w dawce 1,25 mg. Po 12 miesiącach (miesiąc 24.) w badaniu nadal uczestniczyło 882 pacjentów (86%).²⁰

Roczny wskaźnik rzutów pomiędzy miesiącem 12. a 24. dla pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg w badaniu głównym, którzy kontynuowali leczenie tą samą dawką, wyniósł 0,20 (wobec 0,19 w badaniu głównym). Z kolei ARR dla pacjentów, którzy zmienili leczenie z interferonu beta-1a na fingolimod w dawce 0,5 mg, wyniósł 0,33 (wobec 0,48 w badaniu głównym), co potwierdza skuteczność fingolimodu.²¹

Zbiorcze analizy badań D2301 i D2302 wykazały konsekwentne, statystycznie znamienne zmniejszenie rocznego wskaźnika rzutów w porównaniu z terapią odniesienia we wszystkich podgrupach wydzielonych ze względu na płeć, wiek, wcześniej stosowane leczenie w stwardnieniu rozsianym, aktywność choroby czy wyjściowy stopień niesprawności. Dalsze analizy danych z badań klinicznych potwierdziły spójną skuteczność fingolimodu w podgrupach pacjentów z ustępująco-nawracającą postacią stwardnienia rozsianego o dużej aktywności.²²

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania fingolimodu oceniono również w populacji dzieci i młodzieży w wieku od 10 do <18 lat z nawracająco-ustępującą postacią stwardnienia rozsianego. W tej grupie wiekowej stosowano fingolimod w dawce 0,25 mg lub 0,5 mg (dobór dawki zależał od masy ciała pacjenta i pomiarów ekspozycji) podawany raz na dobę.<sup data-drug="Fingolimod Aristo" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania fingolimodu podawanego raz na dobę w dawkach 0,25 mg lub 0,5 mg (dobór dawki w oparciu o masę ciała i pomiar ekspozycji) zostały ustalone w populacji dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 23

Badanie D2311 (PARADIGMS) było podwójnie ślepym, podwójnie pozorowanym badaniem kontrolowanym aktywnym leczeniem, o elastycznym czasie trwania nieprzekraczającym 24 miesięcy. W badaniu uczestniczyło 215 pacjentów w wieku od 10 do 40 kg (95,3%). Łącznie 180 pacjentów (84%) ukończyło główną fazę badania, w tym 99 (92,5%) pacjentów leczonych fingolimodem i 81 (75%) pacjentów leczonych interferonem beta-1a.<sup data-drug="Fingolimod Aristo" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Badanie D2311 (PARADIGMS) było podwójnie ślepym, podwójnie pozorowanym badaniem kontrolowanym aktywnym leczeniem, o elastycznym czasie trwania nieprzekraczającym 24 miesięcy, w którym uczestniczyło 215 pacjentów w wieku od 10 do 40 kg (95,3%). Łącznie 180 (84%) pacjentów ukończyło główną fazę badania (n=99 [92,5%] pacjentów leczonych fingolimodem, 81 [75%] pacjentów leczonych interferonem beta-1a).”>24

Wyniki badania PARADIGMS wskazują na znaczącą przewagę fingolimodu nad interferonem beta-1a w populacji pediatrycznej, co potwierdza skuteczność leku także w tej grupie wiekowej.²⁵